MM免疫治療時(shí)代已到來(lái)？

　　今年美國血液病學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )的MM熱點(diǎn)無(wú)疑是“免疫治療”。涉及到MM免疫治療的有一個(gè)專(zhuān)門(mén)的繼續教育專(zhuān)場(chǎng)、一個(gè)學(xué)術(shù)專(zhuān)場(chǎng)、以及大量的口頭和壁報摘要。研究?jì)热莘秶鷱V泛，從單克隆抗體類(lèi)藥物（例如daratumumab，簡(jiǎn)稱(chēng)DARA）到免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、再到抗CD19的嵌合抗原受體基因工程修飾的T細胞（CAR-T）和T細胞受體（TCR）基因修飾T細胞、腫瘤T淋巴細胞等細胞治療等。相信未來(lái)的5年將是MM免疫治療的爆發(fā)期，MM免疫治療的時(shí)代似乎已經(jīng)到來(lái)。

　　關(guān)于DARA的最新研究

　　DARA是抗CD38單克隆抗體，是今年ASH年會(huì )上的的熱門(mén)藥物。在會(huì )議的繼續教育專(zhuān)場(chǎng)和學(xué)術(shù)專(zhuān)場(chǎng)中，都專(zhuān)門(mén)介紹了DARA的臨床研究數據更新、不良反應處理、以及潛在的抗腫瘤及耐藥機制。會(huì )議還進(jìn)一步更新了關(guān)于DARA兩項大型隨機對照研究（RCT）（POLLUX和CASTOR研究）的亞組分析結果。

　　POLLUX研究這是一項比較DARA聯(lián)合來(lái)那度胺/地塞米松（DRd）方案與來(lái)那度胺/地塞米松（Rd）方案治療既往接受過(guò)至少1線(xiàn)治療的復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者的RCT研究。

　　研究者對其中接受過(guò)1～3線(xiàn)治療患者進(jìn)行的亞組分析顯示，與Rd相比較，DRd組無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期［未達到（NR）對18.4個(gè)月，風(fēng)險比（HR）0.36，95%可信區間（CI）0.26～0.49）］顯著(zhù)改善，在細胞遺傳學(xué)高危組（NR對8.3個(gè)月，HR0.3，95%CI0.14～0.67），治療間隔期（TFI）>12個(gè)月組（NR對18.4個(gè)月，HR0.42，95%CI0.24～0.74）和難治性MM組（NR對10.3個(gè)月，HR0.42，95%CI0.25～0.72）中也是如此。同時(shí)，亞組分析還比較了既往不同藥物暴露組對DRd療效的影響，發(fā)現不論在既往硼替佐米暴露組或未暴露組或耐藥組，DRd都有著(zhù)更好的PFS獲益。在來(lái)那度胺未暴露組，DRd的PFS期更長(cháng)（NR對17.1個(gè)月，HR0.37，95%CI0.25～0.52）。來(lái)那度胺暴露患者的DRd同樣具有PFS優(yōu)勢（NR對NR，HR0.45，95%CI0.20～0.99）。

　　CASTOR研究這是一項比較DARA聯(lián)合硼替佐米/地塞米松（DVd）和硼替佐米/地塞米松（Vd）用于接受過(guò)≥1線(xiàn)治療的RRMM患者的RCT研究。亞組分析顯示，對于接受過(guò)1～3線(xiàn)治療的患者，不論其細胞遺傳學(xué)是否高危，DVd組都有著(zhù)比Vd組更好的PFS獲益。而對于既往只接受過(guò)1線(xiàn)治療的MM患者，DVd組的PFS期明顯長(cháng)于Vd組（NR對7.5個(gè)月，HR0.31，95%CI0.18～0.52）。另外，為了減輕靜脈用DARA的注射反應，會(huì )議上還報告了皮下注射DARA的Ⅰ期臨床研究結果，提示皮下聯(lián)合透明質(zhì)酸酶注射DARA，可以獲得與靜脈用DARA相似的血藥濃度，同時(shí)還有著(zhù)更低的注射不良反應率。

　　CAR-T治療

　　抗B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T治療是本次年會(huì )上的另1個(gè)“明星產(chǎn)品”。

　　在去年ASH年會(huì )上，美國國立癌癥研究所（NCI）的科亨德費爾（Kochenderfer）教授應用BCMA-CAR-T治療RRMM的劑量遞增Ⅰ期研究是最新揭曉臨床研究（LBA）之一［近期12例患者的數據已經(jīng)發(fā)表在《血液》（Blood）雜志上］，在今年ASH年會(huì )上，研究者進(jìn)一步更新了16例RRMM患者的治療數據。結果顯示，盡管小劑量組（CAR-T細胞數0.3～1.0×106/kg）的療效有限，但是在3×106/kg組中，1/4的患者獲得了8個(gè)月的非常好的部分緩解（VGPR），在9×106/kg組的6例患者中，全部都獲得了部分緩解（PR）或PR以上的療效，包括1例嚴格的完全緩解（sCR），達17個(gè)月，3例VGPR（56+、6+和2+個(gè)月）、1例PR（6+個(gè)月）。

　　另外，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的科恩（Cohen）教授也介紹了他們利用完全人源化BCMA-CAR-T治療RRMM的Ⅰ期研究數據。6例既往接受過(guò)4～11線(xiàn)治療的高度難治性MM患者接受了CAR-T細胞數1～5×108/kg治療，5例發(fā)生不同程度的細胞因子釋放綜合征（CRS），1例發(fā)生可逆性的后循環(huán)腦病。療效方面，1例獲得了7+個(gè)月的sCR，1例獲得VGPR（5個(gè)月后出現BCMA陰性的MM復發(fā)），2例輕微緩解（MR）。

　　在本次會(huì )議上，還有一些針對CAR-T進(jìn)行不同修飾以提高療效和不良反應的報告，例如，對抗原識別區的人源化修飾以降低免疫原性從而提高CAR-T的體內半衰期。同樣，會(huì )議上還有其他一些涉及到腫瘤T淋巴細胞和TCR基因修飾T細胞（例如增強NY-ESO1親和力的TCR基因修飾T細胞）等其他細胞治療方式的早期研究數據。

　　核轉運蛋白抑制劑selinexor對高度耐藥的MM有效

　　核轉運蛋白（XPO1）控制細胞核和胞漿之間蛋白的轉運，其轉運絕大多數的抑癌蛋白、糖皮質(zhì)激素受體以及致癌蛋白mRNA。在多種腫瘤細胞內都發(fā)現了XPO1的高表達。Selinexor是第1代的小分子的、口服的XPO1選擇性抑制劑。通過(guò)抑制XPO1蛋白，selinexor可以誘導抑癌蛋白在細胞核內的蓄積并活化，從而抑制NF-kB活性，并誘導腫瘤細胞的凋亡。已經(jīng)發(fā)現selinexor對于多種血液腫瘤和實(shí)體瘤都有明確的抗腫瘤作用。

　　在今年ASH年會(huì )上，賓夕法尼亞大學(xué)的福格爾（Vogl）教授等報告了selinexor聯(lián)合地塞米松治療至少四重耐藥［對硼替佐米、來(lái)那度胺、卡非佐米（carfilzomib）和泊馬度胺（pomalidomide）耐藥］MM患者的前瞻性、Ⅱ期多中心研究（STORM）的結果。

　　研究共納入了79例患者，包括48例四重耐藥以及31例五重耐藥（對硼替佐米、來(lái)那度胺、卡非佐米和泊馬度胺和DARA耐藥）患者。中位既往治療數為7種（3～17種）。所有患者都接受了每周兩次selinexor80mg口服，每療程總共6～8個(gè)劑量和每周兩次20mg地塞米松，每28天為1個(gè)療程。主要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率（ORR）和緩解持續時(shí)間（DOR）。次要終點(diǎn)包括PFS和總生存（OS）。研究發(fā)現selinexor的常見(jiàn)治療相關(guān)不良事件（AE）包括：血液學(xué)AE，表現為血小板減少（72%，3～4級58%）、貧血（48%，3級25%）和粒細胞減少（29%，≥3級21%）；非血液學(xué)AE，表現為惡心（72%，3級6%）、乏力（62%，3級14%）、食欲不振（49%，3級3%）、嘔吐（43%，3級4%）、無(wú)癥狀性低鈉血癥（42%，3級20%）、腹瀉（42%，3級5%）和體重下降（33%，3級1%）。70例患者已經(jīng)停止了治療，停藥原因包括：疾病進(jìn)展（73%）、AE（17%）、醫生/患者意愿（1%）和6例死亡。在可評價(jià)療效的78例患者中，ORR為21%，包括5%VGPR。四重耐藥和五重耐藥患者的ORR分別為21%和20%；其中17例細胞遺傳學(xué)高?；颊叩腛RR為35%。所有患者的臨床獲益率（療效≥MR）為33%，其中四重和五重耐藥患者分別為29%和40%。所有患者的中位OS期為9.3個(gè)月，≥MR患者的OS期尚未達到（>11個(gè)月），而未緩解者的OS期為5.7個(gè)月。所有患者的中位PFS期為2.3個(gè)月，≥MR患者的PFS期為5.5個(gè)月。已到來(lái)？

　　今年美國血液病學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )的MM熱點(diǎn)無(wú)疑是“免疫治療”。涉及到MM免疫治療的有一個(gè)專(zhuān)門(mén)的繼續教育專(zhuān)場(chǎng)、一個(gè)學(xué)術(shù)專(zhuān)場(chǎng)、以及大量的口頭和壁報摘要。研究?jì)热莘秶鷱V泛，從單克隆抗體類(lèi)藥物（例如daratumumab，簡(jiǎn)稱(chēng)DARA）到免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、再到抗CD19的嵌合抗原受體基因工程修飾的T細胞（CAR-T）和T細胞受體（TCR）基因修飾T細胞、腫瘤T淋巴細胞等細胞治療等。相信未來(lái)的5年將是MM免疫治療的爆發(fā)期，MM免疫治療的時(shí)代似乎已經(jīng)到來(lái)。

　　關(guān)于DARA的最新研究

　　DARA是抗CD38單克隆抗體，是今年ASH年會(huì )上的的熱門(mén)藥物。在會(huì )議的繼續教育專(zhuān)場(chǎng)和學(xué)術(shù)專(zhuān)場(chǎng)中，都專(zhuān)門(mén)介紹了DARA的臨床研究數據更新、不良反應處理、以及潛在的抗腫瘤及耐藥機制。會(huì )議還進(jìn)一步更新了關(guān)于DARA兩項大型隨機對照研究（RCT）（POLLUX和CASTOR研究）的亞組分析結果。

　　POLLUX研究這是一項比較DARA聯(lián)合來(lái)那度胺/地塞米松（DRd）方案與來(lái)那度胺/地塞米松（Rd）方案治療既往接受過(guò)至少1線(xiàn)治療的復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者的RCT研究。

　　研究者對其中接受過(guò)1～3線(xiàn)治療患者進(jìn)行的亞組分析顯示，與Rd相比較，DRd組無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期［未達到（NR）對18.4個(gè)月，風(fēng)險比（HR）0.36，95%可信區間（CI）0.26～0.49）］顯著(zhù)改善，在細胞遺傳學(xué)高危組（NR對8.3個(gè)月，HR0.3，95%CI0.14～0.67），治療間隔期（TFI）>12個(gè)月組（NR對18.4個(gè)月，HR0.42，95%CI0.24～0.74）和難治性MM組（NR對10.3個(gè)月，HR0.42，95%CI0.25～0.72）中也是如此。同時(shí)，亞組分析還比較了既往不同藥物暴露組對DRd療效的影響，發(fā)現不論在既往硼替佐米暴露組或未暴露組或耐藥組，DRd都有著(zhù)更好的PFS獲益。在來(lái)那度胺未暴露組，DRd的PFS期更長(cháng)（NR對17.1個(gè)月，HR0.37，95%CI0.25～0.52）。來(lái)那度胺暴露患者的DRd同樣具有PFS優(yōu)勢（NR對NR，HR0.45，95%CI0.20～0.99）。

　　CASTOR研究這是一項比較DARA聯(lián)合硼替佐米/地塞米松（DVd）和硼替佐米/地塞米松（Vd）用于接受過(guò)≥1線(xiàn)治療的RRMM患者的RCT研究。亞組分析顯示，對于接受過(guò)1～3線(xiàn)治療的患者，不論其細胞遺傳學(xué)是否高危，DVd組都有著(zhù)比Vd組更好的PFS獲益。而對于既往只接受過(guò)1線(xiàn)治療的MM患者，DVd組的PFS期明顯長(cháng)于Vd組（NR對7.5個(gè)月，HR0.31，95%CI0.18～0.52）。另外，為了減輕靜脈用DARA的注射反應，會(huì )議上還報告了皮下注射DARA的Ⅰ期臨床研究結果，提示皮下聯(lián)合透明質(zhì)酸酶注射DARA，可以獲得與靜脈用DARA相似的血藥濃度，同時(shí)還有著(zhù)更低的注射不良反應率。

　　CAR-T治療

　　抗B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T治療是本次年會(huì )上的另1個(gè)“明星產(chǎn)品”。

　　在去年ASH年會(huì )上，美國國立癌癥研究所（NCI）的科亨德費爾（Kochenderfer）教授應用BCMA-CAR-T治療RRMM的劑量遞增Ⅰ期研究是最新揭曉臨床研究（LBA）之一［近期12例患者的數據已經(jīng)發(fā)表在《血液》（Blood）雜志上］，在今年ASH年會(huì )上，研究者進(jìn)一步更新了16例RRMM患者的治療數據。結果顯示，盡管小劑量組（CAR-T細胞數0.3～1.0×106/kg）的療效有限，但是在3×106/kg組中，1/4的患者獲得了8個(gè)月的非常好的部分緩解（VGPR），在9×106/kg組的6例患者中，全部都獲得了部分緩解（PR）或PR以上的療效，包括1例嚴格的完全緩解（sCR），達17個(gè)月，3例VGPR（56+、6+和2+個(gè)月）、1例PR（6+個(gè)月）。

　　另外，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的科恩（Cohen）教授也介紹了他們利用完全人源化BCMA-CAR-T治療RRMM的Ⅰ期研究數據。6例既往接受過(guò)4～11線(xiàn)治療的高度難治性MM患者接受了CAR-T細胞數1～5×108/kg治療，5例發(fā)生不同程度的細胞因子釋放綜合征（CRS），1例發(fā)生可逆性的后循環(huán)腦病。療效方面，1例獲得了7+個(gè)月的sCR，1例獲得VGPR（5個(gè)月后出現BCMA陰性的MM復發(fā)），2例輕微緩解（MR）。

　　在本次會(huì )議上，還有一些針對CAR-T進(jìn)行不同修飾以提高療效和不良反應的報告，例如，對抗原識別區的人源化修飾以降低免疫原性從而提高CAR-T的體內半衰期。同樣，會(huì )議上還有其他一些涉及到腫瘤T淋巴細胞和TCR基因修飾T細胞（例如增強NY-ESO1親和力的TCR基因修飾T細胞）等其他細胞治療方式的早期研究數據。

　　核轉運蛋白抑制劑selinexor對高度耐藥的MM有效

　　核轉運蛋白（XPO1）控制細胞核和胞漿之間蛋白的轉運，其轉運絕大多數的抑癌蛋白、糖皮質(zhì)激素受體以及致癌蛋白mRNA。在多種腫瘤細胞內都發(fā)現了XPO1的高表達。Selinexor是第1代的小分子的、口服的XPO1選擇性抑制劑。通過(guò)抑制XPO1蛋白，selinexor可以誘導抑癌蛋白在細胞核內的蓄積并活化，從而抑制NF-kB活性，并誘導腫瘤細胞的凋亡。已經(jīng)發(fā)現selinexor對于多種血液腫瘤和實(shí)體瘤都有明確的抗腫瘤作用。

　　在今年ASH年會(huì )上，賓夕法尼亞大學(xué)的福格爾（Vogl）教授等報告了selinexor聯(lián)合地塞米松治療至少四重耐藥［對硼替佐米、來(lái)那度胺、卡非佐米（carfilzomib）和泊馬度胺（pomalidomide）耐藥］MM患者的前瞻性、Ⅱ期多中心研究（STORM）的結果。

　　研究共納入了79例患者，包括48例四重耐藥以及31例五重耐藥（對硼替佐米、來(lái)那度胺、卡非佐米和泊馬度胺和DARA耐藥）患者。中位既往治療數為7種（3～17種）。所有患者都接受了每周兩次selinexor80mg口服，每療程總共6～8個(gè)劑量和每周兩次20mg地塞米松，每28天為1個(gè)療程。主要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率（ORR）和緩解持續時(shí)間（DOR）。次要終點(diǎn)包括PFS和總生存（OS）。研究發(fā)現selinexor的常見(jiàn)治療相關(guān)不良事件（AE）包括：血液學(xué)AE，表現為血小板減少（72%，3～4級58%）、貧血（48%，3級25%）和粒細胞減少（29%，≥3級21%）；非血液學(xué)AE，表現為惡心（72%，3級6%）、乏力（62%，3級14%）、食欲不振（49%，3級3%）、嘔吐（43%，3級4%）、無(wú)癥狀性低鈉血癥（42%，3級20%）、腹瀉（42%，3級5%）和體重下降（33%，3級1%）。70例患者已經(jīng)停止了治療，停藥原因包括：疾病進(jìn)展（73%）、AE（17%）、醫生/患者意愿（1%）和6例死亡。在可評價(jià)療效的78例患者中，ORR為21%，包括5%VGPR。四重耐藥和五重耐藥患者的ORR分別為21%和20%；其中17例細胞遺傳學(xué)高?；颊叩腛RR為35%。所有患者的臨床獲益率（療效≥MR）為33%，其中四重和五重耐藥患者分別為29%和40%。所有患者的中位OS期為9.3個(gè)月，≥MR患者的OS期尚未達到（>11個(gè)月），而未緩解者的OS期為5.7個(gè)月。所有患者的中位PFS期為2.3個(gè)月，≥MR患者的PFS期為5.5個(gè)月。