曲妥珠單抗（trastuzumab）和帕妥珠單抗是靶向人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）的單克隆抗體。Trastuzumabemtansine（T-DM1）是新型抗體-藥物偶聯(lián)物，將曲妥珠單抗和化療藥物美坦新派生物經(jīng)過(guò)特殊的偶聯(lián)技術(shù)結合，具有曲妥珠單抗類(lèi)似的生物活性，可特異性的將強效抗微管藥物DM1釋放至Her-2過(guò)表達的腫瘤細胞內。

　　在先前的Ⅱ期研究中，T-DM1治療初治的HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者具有令人鼓舞的療效和安全性。而T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗在腫瘤細胞系中顯示出協(xié)同增效活性，并在Ⅰb和Ⅱ期試驗中的安全特性可以接受。

　　近期T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗治療乳腺癌的Ⅲ期研究MARIANNE試驗（發(fā)表于JCO）顯示，

　　對于初治的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存，T-DM1、T-DM1聯(lián)合帕妥珠與曲妥珠+紫杉烷類(lèi)化療相比并未取得明顯提升。但T-DM1使患者的治療耐受性改善。

　　主要研究

　　自2010年7月至2012年5月，MARIANNE研究納入38個(gè)國家241個(gè)醫療中心共1095例初治的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者。按照1：1：1比例將入組患者隨機分配進(jìn)對照組（曲妥珠單抗+紫杉烷類(lèi)，n=365），T-DM1+安慰劑組（n=367）和T-DM1/T-DM1+帕妥珠單抗組（n=363）。在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類(lèi)的對照組中，257例接受多西他賽化療，96例接受紫杉醇化療。根據不同國家，以往接受過(guò)的新輔助或輔助治療和內臟轉移將患者進(jìn)行分層。

　　試驗的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

　　主要結果

　　3個(gè)治療組的平均隨訪(fǎng)時(shí)間將近35個(gè)月。

　　T-DM1單藥和曲妥珠單抗+紫杉烷類(lèi)化療相比，中位PFS分別為14.1vs13.7個(gè)月（HR=0.91）；

　　T-DM1+帕妥珠單抗與曲妥珠單抗+紫杉烷類(lèi)化療相比，中位PFS分別為15.2vs13.7個(gè)月（HR=0.87）。

　　無(wú)論是T-DM1單藥，還是聯(lián)合帕妥珠單抗，在與對照組的比較中僅顯示出PFS的非劣效性，并未取得優(yōu)勢；且與T-DM1單藥相比，T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗組并無(wú)表現出明顯的生存改善。

　　在緩解率方面，對照組（曲妥珠+紫杉烷類(lèi)）患者達到67.9%，單藥T-DM1組為59.7%，T-DM1聯(lián)合帕妥珠組為64.2%；

　　中位緩解持續時(shí)間方面，三治療組分別為12.5個(gè)月，20.7個(gè)月和21.2個(gè)月。在第一次期中總生存分析中，所有治療組均未到中位OS分析點(diǎn)。

　　不良事件

　　對照組（曲妥珠+紫杉烷類(lèi)化療）的≥3級不良事件發(fā)生率稍高，為54.1%；而單藥T-DM1為45.4%，T-DM1聯(lián)合帕妥珠為46.2%。

　　對照組治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良事件為中性粒細胞減少（19.8%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少（6.5%）和腹瀉（4.2%）；

　　單藥T-DM1組為谷草轉氨酶升高（6.6%）、血小板減少（6.4%）以及貧血（4.7%）；

　　T-DM1+帕妥珠單抗組為血小板減少（7.9%）、貧血（6%）和谷丙轉氨酶升高（5.2%）。

　　三個(gè)治療組因不良事件停藥的患者占比分別為29.7%、18.3%和19.1%。

　　左室射血分數（LVEF）＜50%（自基線(xiàn)水平下降超過(guò)15%）在對照組中的發(fā)生率為4.5%，T-DM1單藥組為0.8%，而T-DM1+帕妥珠單抗組為2.5%。

　　自基線(xiàn)至健康相關(guān)生命質(zhì)量臨床明顯下降的中位時(shí)間，對照組為3.6個(gè)月，T-DM1組7.7個(gè)月，T-DM1+帕妥珠組9.0個(gè)月。

　　結語(yǔ)

　　遺憾的是，T-DM1雖然在療效和耐受性方面有優(yōu)勢，但在療效方面并沒(méi)勝過(guò)曲妥珠聯(lián)合紫杉烷類(lèi)化療。

　　T-MD1聯(lián)合帕妥珠或許是一種看起來(lái)很美好的嘗試，但未達到優(yōu)效性，就更別提性?xún)r(jià)比了，未來(lái)或許在少部分患者中有應用價(jià)值。

　　臨床腫瘤醫生要謹記平衡腫瘤治療的“最好”和“最佳”。