糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）是最常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，其無(wú)痛性神經(jīng)病變表現為痛覺(jué)等保護性感覺(jué)喪失，是糖尿病足病發(fā)病最主要的病理基礎；而另外一種痛性神經(jīng)病變表現為各種劇烈疼痛癥狀，給患者帶來(lái)巨大的痛苦和生活的困擾。其治療目前治療仍是糖尿病領(lǐng)域一個(gè)最棘手的問(wèn)題之一。

　　指南推薦仍需要針對發(fā)病機制的抗氧化應激、醛糖還原酶抑制劑、改善微循環(huán)、營(yíng)養神經(jīng)等藥物，和針對疼痛癥狀的抗抑郁劑、抗驚厥藥物甚至嗎啡類(lèi)鎮痛藥物等。但是，單一種藥物往往療效有限，而不得不采取多種藥物聯(lián)合應用的“雞尾酒”療法。

　　目前，對現有DPN治療方法，存在以下困惑：

　　之一：控制血糖能否阻止DPN發(fā)生和進(jìn)展？

　　目前詢(xún)證醫學(xué)證據表明，對1型糖尿病患者，控制血糖確實(shí)可以阻止和減少DPN的發(fā)生和進(jìn)展，而在2型糖尿病人群，嚴格控制血糖并未展現對DPN的保護作用。

　　之二：何時(shí)開(kāi)始治療最合適？

　　鑒于糖尿病前期已存在一定比例的DPN患病率，高血糖導致的神經(jīng)病理?yè)p害很早就已發(fā)生，而神經(jīng)修復又是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程，建議DPN治療越早干預越好。

　　之三：抗氧化劑長(cháng)期療效如何？

　　a-硫辛酸強大的抗氧化作用和肯定的DPN治療效果已被ALADINI-III、SYDNEY等多項臨床研究證實(shí)。但是，在其停止治療數月后，患者癥狀會(huì )再次出現，因此，其長(cháng)期療效仍待證實(shí)。

　　之四：哪種藥物鎮痛效果最好？

　　目前國際上指南推薦了多種改善DPN疼痛癥狀的藥物，如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥甚至是阿片類(lèi)鎮痛藥物等，也有止痛治療藥物選擇的流程，但目前仍無(wú)頭對頭研究比較哪種藥物療效更佳，也沒(méi)有兩種藥物聯(lián)合治療的證據。

　　將來(lái)，DPN治療的希望在哪里呢？很可能來(lái)自DPN發(fā)病新機制的發(fā)現和深入研究。有治療作用的新選擇可能有：

　　1）NF-κB抑制劑？

　　可通過(guò)抑制神經(jīng)組織的慢性炎癥而抑制神經(jīng)病理?yè)p傷。已有動(dòng)物實(shí)驗表明，NF-κB抑制劑BAY11-7082和SC-514可改善STZ大鼠的周?chē)窠?jīng)傳導速度和恢復神經(jīng)內血流，后者甚至可以逆轉后肢神經(jīng)的病理改變。

　　2）線(xiàn)粒體損傷抑制劑？

　　利用線(xiàn)粒體損傷抑制劑TRO19622處理db/db小鼠的研究發(fā)現，它可以明顯改善施萬(wàn)細胞的線(xiàn)粒體功能、部分改善周?chē)窠?jīng)的傳導功能和小鼠肢體的肌肉運動(dòng)能力。因此，線(xiàn)粒體損傷抑制劑是一類(lèi)有希望的潛在DPN治療藥物。

　　3）改善自噬功能的藥物？

　　最新的糖尿病動(dòng)物體內實(shí)驗的結果顯示，用雷帕霉素可以增加大鼠坐骨神經(jīng)的自噬小體數量，同時(shí)上調神經(jīng)組織神經(jīng)營(yíng)養因子的表達、并增加軸索和髓鞘的再生，使大鼠后肢的運動(dòng)功能增強。所以，增強自噬功能的藥物有可能用作DPN治療。

　　4）GLP-1類(lèi)似物或受體激動(dòng)劑？

　　現有的艾塞那肽與甘精胰島素對照臨床研究表明，每日兩次5-10ug艾塞那肽治療DPN患者，雖然在用藥初期，兩組某些神經(jīng)傳導指標有一定改善，但是在12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)，所有指標均與基線(xiàn)無(wú)差異，也為發(fā)現其有促進(jìn)神經(jīng)再生作用。但是，動(dòng)物實(shí)驗初步結果表明，另一種長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽可以抑制糖尿病大鼠L4-5脊髓膠質(zhì)細胞的IL-1b等炎癥因子表達、刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化標志物的表達，從而可能有改善神經(jīng)病變的作用。

　　5）離子通道抑制劑？

　　Na+離子通道的開(kāi)放和鈣離子通道激活和內流參與了痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制。目前Nav1.8通道抑制劑A803467被用于糖尿病神經(jīng)痛的動(dòng)物實(shí)驗研究，發(fā)現腹腔注射和爪內注射改藥，劑量為10mg/kg時(shí)，其抗痛覺(jué)敏感效應最高；而相同劑量的利多卡因無(wú)抗痛覺(jué)敏感效應，5mg/kg的A80346和30mg/kg利多卡因，抗痛覺(jué)效應相等。在相同的時(shí)間點(diǎn)，達到同等的抗異常疼痛的效應，所需的利多卡因的劑量是A80346劑量的兩倍。而鈣離子Cav3.2通道抑制劑ABT-639與普瑞巴林在觀(guān)察期為6周的多中心對照研究中，并未證實(shí)其改善神經(jīng)痛癥狀的作用。因此，Nav1.8通道抑制劑更有可能用于DPN的對癥治療。