在剛剛結束的美國心臟學(xué)會(huì )（AHA）年會(huì )上，關(guān)于抗血小板藥物在外周動(dòng)脈疾?。≒AD）患者中應用的隨機對照研究（RCT）EUCLID研究發(fā)布，氯吡格雷與替格瑞洛相比在預防癥狀性PAD患者的主要不良心血管事件療效方面和嚴重出血事件方面無(wú)明顯差異，替格瑞洛組因小出血和呼吸困難停藥導致藥物依從性較差。針對目前PAD患者的抗血小板治療又該如何選擇，EUCLID研究是否會(huì )帶來(lái)影響？
抗血小板為PAD重要治療策略
2010年全球PAD患者為2.02億（Lancet2013，382：1329）。PAD與冠心病有共同病理基礎即動(dòng)脈粥樣硬化，危害可能超過(guò)冠心病。REACH研究中，癥狀性PAD的1年心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）發(fā)生率為5.35%，該風(fēng)險在冠心病中為4.52%（JAMA2007，297：1197）。PAD患者死于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的風(fēng)險較無(wú)PAD者高5倍，癥狀性PAD5年累積心血管死亡率達13%（NEnglJMed1992，326：381；EurJVascEndovascSurg2016，51：395）。
血小板在動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，抗血小板治療可減少事件發(fā)生。關(guān)于閉塞性血管事件高?；颊叩乃C萃分析顯示，抗血小板治療使嚴重血管事件減少1/4，非致死性心肌梗死、非致死性卒中和血管性死亡發(fā)生率降低1/3、1/4和1/6，其中抗血小板治療使既往有PAD者發(fā)生嚴重血管事件風(fēng)險降低23%（P=0.004）（BMJ2002，324：71）。
抗血小板治療在PAD管理中作用獲得指南認可。2011年美國心臟病學(xué)會(huì )基金會(huì )/美國心臟學(xué)會(huì )（ACCF/AHA）PAD患者管理指南指出，對癥狀性的動(dòng)脈粥樣硬化下肢PAD患者，推薦抗血小板治療以降低心肌梗死、卒中和血管性死亡風(fēng)險（Ⅰ，A）；對無(wú)癥狀PAD，在踝肱指數（ABI）≤0.90時(shí)也推薦抗血小板治療（Ⅱa，C）。
氯吡格雷獲益/風(fēng)險比佳
阿司匹林證據“降級”
作為抗栓治療基石的阿司匹林在PAD中表現如何？前述關(guān)于閉塞性血管事件高?；颊叩乃C萃分析中，阿司匹林可使包括PAD在內的患者獲益，長(cháng)期應用75~150mg/d為有效策略（BMJ2002，324：71）。CLIPS研究顯示，應用阿司匹林100mg/d者嚴重血管事件風(fēng)險較安慰劑組降低64%（P=0.022），嚴重下肢缺血風(fēng)險亦降低，不良事件風(fēng)險未增，這為小劑量阿司匹林常規用于PAD提供了直接證據（JInternMed2007，261：276）。但隨后在POPADAD、AAA研究中，小劑量阿司匹林（100mg/d）在無(wú)癥狀PAD患者中未表現出改善終點(diǎn)事件的獲益（BMJ2008，337：a1840；JAMA2010，303：841）。盡管2011年ACCF/AHAPAD患者管理指南仍推薦阿司匹林75-325mg/d用于PAD（Ⅰ級），但證據級別已自2005年的A類(lèi)降至B類(lèi)。
氯吡格雷與阿司匹林相比獲益明顯
P2Y12受體抑制劑氯吡格雷也早早進(jìn)入研究者視野。CAPRIE研究的PAD亞組納入6452例患者，結果顯示，與阿司匹林相比，應用氯吡格雷的PAD患者發(fā)生心肌梗死、卒中和血管性死亡的風(fēng)險降低23.8%（3.71%對4.86%，P=0.0028，圖）；安全性方面，兩組無(wú)顯著(zhù)差異（Lancet1996，348：1329）。CAPRIE研究中，氯吡格雷獲益超過(guò)阿司匹林，為氯吡格雷在PAD患者中長(cháng)期應用的療效和安全性提供了重要證據，成為氯吡格雷被2005年和2011年ACCF/AHAPAD指南推薦的主要依據，指南推薦氯吡格雷75mg/d為阿司匹林替代用藥（Ⅰ，B）。2015年美國血管外科學(xué)會(huì )無(wú)癥狀性和間歇性跛行下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南亦指出，對動(dòng)脈粥樣硬化所致間歇性跛行患者的抗血小板治療，氯吡格雷75mg/d可作為阿司匹林有效替代藥物（Ⅰ，B）。
雙聯(lián)抗血小板治療可用于高?；颊?/strong>
CHARISMA研究比較了氯吡格雷+阿司匹林與阿司匹林單藥治療的療效。對CHARISMA研究中癥狀性（2838例）和無(wú)癥狀（258例）PAD患者的事后分析顯示，氯吡格雷+阿司匹林與單用阿司匹林組主要終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死、卒中）發(fā)生率無(wú)顯著(zhù)差異（7.6%對8.9%，P=0.18），但雙聯(lián)抗血小板治療組心肌梗死（2.3%對3.7%，P=0.028）和因缺血事件住院（16.5%對20.1%，P=0.011）風(fēng)險顯著(zhù)降低；兩組的嚴重出血、致死性出血和中度出血風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)差異，雙聯(lián)抗血小板治療組僅輕度出血風(fēng)險升高（EurHeartJ2009，30：192）。這提示，氯吡格雷+阿司匹林或可用于某些缺血高危的PAD患者。
有研究者指出，抗血小板藥物尤其是氯吡格雷是缺血高?；颊咧蓄A防動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成事件的重要藥物（VascHealthRiskManag2007，3：289）。2011年ACCF/AHAPAD指南指出，對癥狀性的動(dòng)脈粥樣硬化性下肢PAD（包括有間歇性跛行或肢體嚴重缺血者、既往下肢血運重建者、既往因缺血原因截肢者），如患者出血風(fēng)險不高且為心血管高?；颊?，推薦考慮應用雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷）（Ⅱb，B）。
氯吡格雷獲益與新型抗血小板藥物無(wú)明顯差異
PLATO研究在急性冠脈綜合征（ACS）患者中對比氯吡格雷與替格瑞洛，對其合并PAD人群的事后分析顯示，在降低主要終點(diǎn)方面，應用替格瑞洛與應用氯吡格雷組無(wú)顯著(zhù)差異（18%對20.6%，P=0.99），全因死亡率亦無(wú)顯著(zhù)差異（8.7%對11.9%，P=0.73）；安全性方面，替格瑞洛組與氯吡格雷組PLATO定義的嚴重出血發(fā)生率無(wú)顯著(zhù)差異（14.8%對17.9%，P=0.09），致死性出血和非CABG相關(guān)嚴重出血等均無(wú)差異（EurJPrevCardiol2015，22：734）。心肌梗死后患者使用長(cháng)期雙抗治療療效的PEGASUS-TIMI54研究中，對合并PAD者應用替格瑞洛+阿司匹林較單用阿司匹林可降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險，但心肌梗死和卒中風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)差異（JAmCollCardiol2016，67：2719）。
氯吡格雷仍為重要抗血小板策略
AHA年會(huì )上的EUCLID是一項隨機、雙盲、平行、多中心、Ⅲb期臨床研究，旨在評價(jià)替格瑞洛與氯吡格雷預防癥狀性PAD患者主要不良心血管事件的療效和安全性。研究納入13885例癥狀性PAD患者，隨機予以替格瑞洛90mgbid或氯吡格雷75mgqd，中位隨訪(fǎng)30個(gè)月。主要療效終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中復合終點(diǎn)，主要安全性終點(diǎn)為T(mén)IMI定義的嚴重出血。結果為，替格瑞洛組與氯吡格雷組主要療效終點(diǎn)發(fā)生率無(wú)顯著(zhù)差異[危險比（HR）=1.02，P=0.65]；安全性方面，兩組嚴重出血風(fēng)險（HR=1.10，P=0.49）無(wú)顯著(zhù)差異，但替格瑞洛組因出血停藥（2.4%對1.6%，P＜0.001）和因呼吸困難停藥（4.8%對0.8%，P＜0.001）的比例顯著(zhù)高于氯吡格雷組（表）。研究者指出，根據該研究無(wú)法直接得到上述藥物與阿司匹林的對比結果，但既往證據顯示，氯吡格雷在動(dòng)脈粥樣硬化人群中較阿司匹林表現出了優(yōu)勢，尤其是該優(yōu)勢主要來(lái)自在PAD患者中的療效，因此氯吡格雷是一種可選擇的藥物。
同時(shí)應注意，EUCLID研究中對照入組前已將細胞色素酶CYP2C19慢代謝型患者排除，且入組患者均為患PAD的，很少同時(shí)患臨床冠脈疾病。這些患者可能與主要表現為急、慢性冠脈疾病者在基因表型和生物學(xué)特征上有不同。那么，對于氯吡格雷抵抗或合并冠脈疾病者，替格瑞洛應該是一個(gè)可選擇的藥物。
出血風(fēng)險和治療依從性是PAD管理中需考慮的重要問(wèn)題。有研究顯示，PAD發(fā)病率隨年齡升高而增大，癥狀性PAD患者中老年患者達30%，我國50歲以上心血管高危人群中，1/4存在下肢動(dòng)脈疾?。╒ascHealthRiskManag2007，3：289；中國實(shí)用內科雜志2006，26：1678）。老年患者病情復雜，常伴多種合并癥、合并用藥多，依從性差，尤須警惕出血風(fēng)險，因此在PAD管理中須選擇不良事件少、出血風(fēng)險低的抗血小板藥物?？紤]到上述研究中氯吡格雷在預防不良心血管事件的同時(shí)還在用藥依從性和出血風(fēng)險方面具有優(yōu)勢，目前其仍在PAD抗血小板治療中占據重要地位。
總之，EUCLID這一研究結果為新型抗血小板藥物和傳統抗血小板藥物對于PAD患者的臨床治療提供了有力的證據，為臨床醫生用藥選擇提供了理論支持，同時(shí)也為臨床醫生在實(shí)際臨床工作中權衡出血與缺血的風(fēng)險、更合理地用藥打下了堅實(shí)的基礎。
高效滲透深層殺菌。用于扁平疣、尖銳濕疣、帶狀皰疹、生殖器皰疹及其他皰疹局部外搽殺滅白色念珠菌（真菌、霉菌）、金葡萄（化膿菌）、大腸桿菌等有害菌、并能有效抗感染。
健客價(jià)： ￥23消腫止痛。用于骨性關(guān)節炎所致的關(guān)節疼痛、腫脹、活動(dòng)受限等癥。
健客價(jià)： ￥59健胃散寒，除痰，破痞瘤，養榮強壯。用于單一型培根病、胃痞瘤，胃潰瘍引起的消化不良，胃脘脹痛、胸燒，泛酸。亦可用于功能性消化不良。
健客價(jià)： ￥75活血化瘀，祛風(fēng)除濕，消腫止痛。用于風(fēng)濕性關(guān)節炎，腰肌勞損,骨折及軟組織損傷。
健客價(jià)： ￥26與其他抗結核藥聯(lián)合，用于治療各型肺結核、支氣管內膜結核及肺外結核。并可作為與結核病相關(guān)手術(shù)的保護藥，也可用于預防長(cháng)期或大劑量皮質(zhì)激素、免疫抑制治療的結核感染及復發(fā)。
健客價(jià)： ￥39清咽。
健客價(jià)： ￥8清熱利水，通淋排石。用于下焦濕熱所致的石淋，癥見(jiàn)腰腹疼痛、排尿不暢或伴有血尿；泌尿系結石見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥20益氣活血，通便排毒，用于氣虛血瘀，熱毒內盛，便秘，痤瘡、顏面色斑，高脂血癥。
健客價(jià)： ￥28清熱利水，通淋排石。用于下焦濕熱所致的石淋，癥見(jiàn)腰腹疼痛、排尿不暢或伴有血尿；泌尿系結石見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥25健胃散寒，除痰，破痞瘤，養榮強壯。用于單一型培根病、胃痞瘤，胃潰瘍引起的消化不良，胃脘脹痛、胸燒，泛酸。亦可用于功能性消化不良。
健客價(jià)： ￥60益氣活血，通便排毒。用于氣虛血瘀，熱毒內盛所致便秘、痤瘡、顏面色斑。
健客價(jià)： ￥89用于咽疾、肺熱、肺燥咳嗽、大便干結。
健客價(jià)： ￥391.十二指腸潰瘍2.胃潰瘍3.中重度反流性食管炎4.與下述藥物配伍用能夠根除幽門(mén)螺桿菌感染(1) 克拉霉素和阿莫西林(2) 克拉霉素和甲硝唑（詳見(jiàn)用藥方法）以減少該微生物感染所致的十二指腸潰瘍與胃潰瘍的復發(fā)。提示泮托拉唑不用于治療病變輕微的胃腸道疾患如神經(jīng)性消化不良。在應用泮托拉唑治療胃潰瘍前須除外胃與食道的惡性病變以免因癥狀緩解而延誤診斷。反流性食管炎的診斷應經(jīng)內鏡檢查核實(shí)。
健客價(jià)： ￥88清熱利水，通淋排石。用于下焦濕熱所致的石淋，癥見(jiàn)腰腹疼痛、排尿不暢或伴有血尿；泌尿系統結石見(jiàn)上述癥候證者。
健客價(jià)： ￥39清熱利水，通淋排石。用于下焦濕熱所致的石淋，癥見(jiàn)腰腹疼痛、排尿不暢或伴有血尿；泌尿系統結石見(jiàn)上述癥候證者。
健客價(jià)： ￥48適用于活動(dòng)性消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍），反流性食管炎和卓-艾氏綜合癥。
健客價(jià)： ￥49適用于各類(lèi)伴有鏡下血尿和高凝狀態(tài)的腎小球疾病，如腎炎、慢性腎炎、腎病綜合征早期尿毒癥以及冠心痛、腦梗死、脈管炎等的輔助治療。
健客價(jià)： ￥15.5具有清咽的保健功能。
健客價(jià)： ￥4適用于精神分裂癥急性期的治療。
健客價(jià)： ￥270帕利哌酮緩釋片適用于精神分裂癥急性期的治療。
健客價(jià)： ￥164清熱利水，通淋排石。用于下焦濕熱所致的石淋，癥見(jiàn)腰腹疼痛，排尿不暢或伴有血尿；泌尿系統結石見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥20清熱，解毒，祛濁。用于痰濁瘀阻引起的高脂血癥。癥見(jiàn)頭暈，胸悶，體胖，便秘等。
健客價(jià)： ￥93益氣活血，通便排毒。用于氣虛血瘀，熱毒內盛所致便秘、痤瘡、顏面色斑。
健客價(jià)： ￥20益氣活血，通便排毒。用于氣虛血瘀，熱毒內盛所致便秘、痤瘡、顏面色斑。
健客價(jià)： ￥35
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