過(guò)敏性鼻炎又稱(chēng)變應性鼻炎，是耳鼻咽喉頭頸外科最常見(jiàn)的炎性疾病之一。據不完全統計，全球的過(guò)敏性鼻炎患者數量高達5億，發(fā)病年齡主要集中在10~40歲，全球的發(fā)病率為10%~25%，并且呈現增加趨勢，因此也被人們稱(chēng)作“21世紀的流行病”。除了遺傳性因素之外，患病率的增加也與工業(yè)發(fā)展所帶來(lái)的環(huán)境、生活污染密切相關(guān)。過(guò)敏性鼻炎的頻發(fā)性及其各種炎癥反應不僅干擾患者正常的睡眠、學(xué)習和工作等日常生活，而且發(fā)病的不定期性以及需要持續治療和療效不佳也對患者造成一定的經(jīng)濟負擔和精神壓力。

　　發(fā)病機制

　　1、過(guò)敏性鼻炎是一種Ⅰ型變態(tài)反應性疾病，是機體接觸外界過(guò)敏原后，由免疫球蛋白（IgE）所介導的鼻黏膜非感染性炎性疾病。目前公認的是，組胺在鼻炎發(fā)生過(guò)程中扮演重要的介質(zhì)角色，從肥大細胞脫顆粒釋放出來(lái)的組胺可以作用于鼻部感覺(jué)神經(jīng)，加之蛋白酶和白三烯、白細胞介素等趨化因子刺激，導致鼻部瘙癢、噴嚏、流涕等早期炎癥反應。除了組胺等炎性介質(zhì)，最近的研究發(fā)現血小板活化因子（PAF）在過(guò)敏性鼻炎發(fā)病過(guò)程中也發(fā)揮著(zhù)重要的作用，通過(guò)拮抗PAF來(lái)治療過(guò)敏性疾病的研究也得到越來(lái)越多的關(guān)注和認可。PAF是一種磷脂酶A2介導的磷脂酰膽堿的代謝產(chǎn)物，本質(zhì)上也是一種脂質(zhì)介質(zhì)。它的作用機制主要表現在兩個(gè)方面：第一，PAF的激活通路與白三烯、前列腺素和血管緊張素的生成都密切相關(guān)，并且短時(shí)間內能夠凝集并活化血小板，激活肥大細胞脫顆粒、趨化巨噬細胞和中性粒細胞等，引起血管通透性增加，進(jìn)一步導致鼻炎中相關(guān)的黏液分泌、鼻塞、鼻溢癥狀；第二，PAF與組胺相互協(xié)同作用，提高活性，在不同組織細胞中促進(jìn)彼此的釋放，間接放大加重相關(guān)炎癥反應。

　　治療進(jìn)展

　　2、鑒于過(guò)敏性鼻炎的頻發(fā)性以及患者的治療訴求，治療該病的藥物特別是抗組胺藥物的發(fā)展經(jīng)歷了不斷更替改良的過(guò)程?？菇M胺藥物的研發(fā)和臨床使用具有悠久的歷史，在變應性鼻炎的治療過(guò)程中具有重要的地位。上世紀40年代便出現以羥嗪、苯海拉明為代表的第一代抗組胺類(lèi)藥物，臨床上用來(lái)治療過(guò)敏性鼻炎和其他過(guò)敏性疾病。但由于其明顯的中樞神經(jīng)抑制及致畸作用，很快便被氯雷他定、西替利嗪為代表的第二代抗組胺藥物所替代。然而該類(lèi)藥物具有潛在的心臟毒副作用，而且特異性拮抗PAF的功能不顯著(zhù)。部分藥物如氯雷他定和西替利嗪雖然也表現出一定程度抑制PAF的效果，比如抑制PAF誘導的嗜酸性粒細胞趨化，但這些性質(zhì)并不能歸于藥物與PAF受體特異性相互作用的結果。

　　調查數據顯示，僅憑借現有抗組胺藥物的正常用藥劑量能夠達到有效緩解癥狀的過(guò)敏性鼻炎患者不到50%。在相關(guān)研究中也指出，同時(shí)阻斷組胺以及PAF受體比起阻斷其中一種具有更加顯著(zhù)的臨床治療效果，這也為探索研發(fā)具有雙重阻斷作用的新型化合物提供足夠的現實(shí)依據和理論前提。

　　臨床特征優(yōu)勢

　　3、富馬酸盧帕他定在氯雷他定結構基礎上增加甲基吡啶環(huán)的構象基團，在保證其活性的基礎上，降低了副作用，富馬酸鹽穩定性好，降低了其工業(yè)難度。盧帕他定的臨床特征優(yōu)勢主要表現在以下4個(gè)方面。

　　反向激動(dòng)H1組胺受體

　　盧帕他定是一種長(cháng)效組胺拮抗劑，而非鎮靜劑，通過(guò)選擇性拮抗組胺H1受體發(fā)揮作用。相較于非索非那定和左西替利嗪，盧帕他定對于H1受體具有更高的親和力，其抗組胺效果數據顯示是氯雷他定的75倍。

　　獨特的拮抗PAF功能

　　盧帕他定、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀及非索非那定抑制PAF誘導的血小板聚集所需的半抑制濃度（IC50）分別為2.90、142、>200、>200及>200μmol/L，可見(jiàn)盧帕他定對PAF的抑制作用明顯強于傳統二代抗組胺藥物。由于PAF介導的遲發(fā)相炎癥反應主要表現為鼻塞癥狀，瓦萊羅（Valero）等人對30例季節性過(guò)敏性鼻炎患者進(jìn)行鼻部過(guò)敏原挑戰試驗，通過(guò)鼻部反射測量氣道障礙。試驗結果顯示，較之安慰劑，每日1次、1次1片、持續3日的盧帕他定服用方案使得患者鼻塞癥狀下降了47%（盧帕他定組鼻腔容積減少9.8%，安慰劑組為18.6%，P＜0.05），證實(shí)盧帕他定獨特的拮抗PAF功能能夠顯著(zhù)緩解鼻塞癥狀。

　　快速起效，作用持久

　　盧帕他定作為口服藥物，起效快速，作用時(shí)間長(cháng)達24小時(shí)。一項開(kāi)放、多中心為期兩周的臨床實(shí)驗數據顯示，輕度過(guò)敏性鼻炎患者服用盧帕他定10mg后15分鐘即可緩解癥狀，對于中重度患者而言，1~2天后也顯著(zhù)減輕了鼻涕、鼻癢、噴嚏和鼻塞癥狀。另外，從藥代動(dòng)力學(xué)角度看，盧帕他定口服給藥后吸收迅速，達峰時(shí)間為0.75h，消除半衰期為5.9h，與血漿蛋白結合率較高，為99%。盧帕他定代謝產(chǎn)物中除了70%的原藥代謝物，30%代謝物為地氯雷他定和3-羥基-地氯雷他定，且其產(chǎn)物仍然具有抗組胺的功能，這也一定程度延長(cháng)了其藥物作用時(shí)間。

　　良好的耐受性和安全性

　　盧帕他定良好的臨床安全性已得到廣泛證實(shí)。盧帕他定治療過(guò)敏性鼻炎的安慰劑對照、雙盲研究的系統分析驗證了其安全性，對1136例患者嗜睡、頭疼、疲勞等6項不良反應進(jìn)行服藥后的觀(guān)察評價(jià)，結果表明，盧帕他定組與安慰劑相比不良反應發(fā)生率沒(méi)有顯著(zhù)差異[比值比（OR）:1.23，95%可信區間（CI）：0.95~1.95；P=0.12）]。另外，盧帕他定長(cháng)期的評估結果也證實(shí)了盧帕他定具有良好的耐受性，沒(méi)有預期之外的不良反應發(fā)生。鑒于良好的安全性評價(jià)，盧帕他定在治療過(guò)敏性鼻炎的《美國變應性鼻炎診療指南》（ARIA）中循證醫學(xué)證據級別為Ⅰ類(lèi)證據，推薦級別為A級。綜上，盧帕他定體內雙重拮抗組胺和PAF的藥物特性使它具有強效、快速以及持久的臨床療效。盧帕他定兼顧了致病機制中組胺環(huán)節和非組胺環(huán)節的兩個(gè)致病途徑，具有良好的藥理特性及較高的臨床安全性，能夠全面緩解過(guò)敏性鼻炎患者的炎癥困擾，從而提高患者生活質(zhì)量。

　　未來(lái)展望

　　4、隨著(zhù)越來(lái)越多的臨床證據的出現，PAF在過(guò)敏性鼻炎中的作用機制日益清晰并得到重視，盧帕他定的的雙通道作用特性已經(jīng)開(kāi)始改變傳統的“組胺模式”，成為新一代過(guò)敏性鼻炎治療代表性藥物。