【Cell子刊揭示細胞代謝與癌癥擴散的關(guān)聯(lián)】

　　VIB和魯汶大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現了一個(gè)癌癥擴散的關(guān)鍵因子。MassimilianoMazzone教授領(lǐng)導的研究顯示，調節巨噬細胞的代謝可以阻止癌癥擴散。這項研究最近發(fā)表在CellMetabolism雜志上。

　　巨噬細胞是一類(lèi)攻擊外來(lái)微生物和去除有害物質(zhì)的白細胞，是機體免疫系統的重要部分。不過(guò)，巨噬細胞也會(huì )在癌癥中起負面作用。舉例來(lái)說(shuō)，腫瘤含有許多對血管生成起決定性作用的特殊巨噬細胞。腫瘤的這些血管往往比較混亂，存在功能障礙。癌細胞更容易逃出血管，進(jìn)入血流去侵襲其他器官。

　　研究人員嘗試通過(guò)改變代謝來(lái)影響巨噬細胞的功能。他們阻斷了巨噬細胞的REDD1基因，發(fā)現這能刺激巨噬細胞的糖酵解。巨噬細胞搶走血管生成細胞的葡萄糖，使血管結構更緊密，阻止癌細胞擴散到其他器官。

　　“在腫瘤中，葡萄糖過(guò)量會(huì )導致生成血管的細胞失控。它們會(huì )快速形成混亂、不規則的血管網(wǎng)絡(luò )，這種網(wǎng)絡(luò )是癌癥所特有的，”Mazzone教授說(shuō)。“我們改變了巨噬細胞的代謝，使巨噬細胞與腫瘤血管展開(kāi)‘葡萄糖競爭’。巨噬細胞搶走血管細胞的葡萄糖，使其不再處于過(guò)度激活狀態(tài)，促使腫瘤周?chē)纬梢巹t而牢固的血管屏障，防止癌細胞逃到血液中去侵襲其他器官。”

　　癌癥藥物mTOR抑制劑被人們用來(lái)減少腫瘤生長(cháng)。“這些mTOR抑制劑只對部分患者有效。我們在小鼠研究中發(fā)現，這些藥物可能阻礙巨噬細胞的糖酵解，由此推動(dòng)癌癥擴散。我們希望根據自己的發(fā)現預測那些抵抗mTOR抑制劑的人。”

　　磷酸果糖激酶1（PFK1）是糖酵解的“看門(mén)人”，負責催化糖酵解通路的關(guān)鍵步驟。代謝產(chǎn)物和激素信號能通過(guò)激活和抑制PFK1，對糖酵解進(jìn)行調節，滿(mǎn)足細胞的能量需求。加州大學(xué)和哥倫比亞大學(xué)的研究團隊首次獲得了哺乳動(dòng)物PFK1四聚體的高分辨率結構。研究指出，靶標PFK1活性進(jìn)行治療，有望控制在疾病中失調的糖酵解。

　　腫瘤生長(cháng)需要癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）為其提供關(guān)鍵的代謝物。這些細胞會(huì )經(jīng)歷代謝重編程以支持糖酵解。然而，人們對這一改變的分子機制還知之甚少。上海交通大學(xué)和美國肯塔基大學(xué)的研究團隊發(fā)現，IDH3α下調是CAF的關(guān)鍵代謝重編程開(kāi)關(guān)，能夠使其從氧化磷酸化轉變?yōu)橛醒跆墙徒狻?/p>

　　癌細胞主要通過(guò)消耗葡萄糖維持自己的瘋狂增殖?？茖W(xué)家們一直以為，癌細胞的組成材料大多來(lái)自于葡萄糖。MIT的研究人員最近發(fā)現，雖然癌細胞消耗的氨基酸比較少，但它們才是癌細胞的最大材料源。這項研究發(fā)表在三月七日的DevelopmentalCell雜志上。

　　【上海交大Cell子刊發(fā)表癌癥代謝新成果】

　　代謝重編程對于癌癥的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。Warburg在20世紀初就提出，快速增殖的癌細胞以“有氧糖酵解”為主要的產(chǎn)能方式。目前，這一觀(guān)點(diǎn)已經(jīng)在不同類(lèi)型的腫瘤中得到證實(shí)，為腫瘤糖代謝研究奠定了基礎。高速率的糖酵解能夠幫助腫瘤應對缺氧等環(huán)境條件，增強腫瘤的惡性潛能。

　　腫瘤生長(cháng)需要癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）為其提供關(guān)鍵的代謝物。這些細胞會(huì )經(jīng)歷代謝重編程以支持糖酵解。然而，人們對這一改變的分子機制還知之甚少。

　　上海交通大學(xué)和美國肯塔基大學(xué)的研究團隊日前發(fā)現，IDH3α下調是CAF的關(guān)鍵代謝重編程開(kāi)關(guān)，能夠使其從氧化磷酸化轉變?yōu)橛醒跆墙徒?。這一成果發(fā)表在二月二十六日的CellReports雜志上，文章的通訊作者是上海交大醫學(xué)院的糜軍（JunMi）和肯塔基大學(xué)的周斌華（BinhuaP.Zhou）。

　　研究人員發(fā)現，TGF-β1或PDGF誘導的CAF會(huì )轉向糖酵解，而異檸檬酸脫氫酶IDH3α（isocitratedehydrogenase3α）下調是這一轉變的重要標志。此外，在CAF形成過(guò)程中，miR-424下調IDH3α。進(jìn)一步研究顯示，IDH3α下調減少了α-酮戊二酸的有效水平，導致PHD2抑制和HIF-1α穩定化。HIF-1α累積會(huì )增加葡萄糖攝取，上調糖酵解酶在常氧條件下的表達，并由此促進(jìn)糖酵解。另一方面，HIF-1α累積還通過(guò)上調NDUFA4L2抑制氧化磷酸化。

　　在腫瘤樣本的CAF中，IDH3α水平普遍比較低。而過(guò)表達IDH3α能阻止成纖維細胞轉化為CAF。這項研究表明，IDH3α是CAF的一個(gè)關(guān)鍵代謝開(kāi)關(guān)。

　　【Cell子刊：不知疲倦的癌細胞】

　　賓夕法尼亞大學(xué)的研究團隊發(fā)現，癌基因Myc會(huì )擾亂細胞的生物鐘和代謝。在適當的時(shí)間進(jìn)行癌癥治療，可以減輕副作用和增強治療效果。相關(guān)論文發(fā)表在CellMetabolism雜志上。

　　這項研究表明，MYC能結合到關(guān)鍵基因的啟動(dòng)子區域，改變細胞的代謝和晝夜節律。這種蛋白具有雙重功能，不僅在代謝通路中起作用，還能抑制BMAL1的抑癌效果。

　　“MYC癌細胞的節律性振蕩發(fā)生改變，是因為蛋白REV-ERBα的表達水平被上調，這類(lèi)癌癥應該很適合采取時(shí)間療法（chronotherapy），”文章第一作者BrianAltman博士說(shuō)。“我們的工作將癌細胞代謝與癌癥時(shí)間療法關(guān)聯(lián)起來(lái)。”癌癥時(shí)間療法的理論基礎是，在正確的時(shí)間進(jìn)行治療，可以有效殺死癌細胞，同時(shí)減少對正常細胞的副作用。

　　已知CLOCK-BMAL1二聚體是生物鐘的重要調控子，而MYC在基因組中的結合位點(diǎn)與CLOCK-BMAL1相同。因此研究人員推測，癌細胞中的MYC異常表達可能會(huì )影響到生物鐘。

　　他們在研究中發(fā)現，MYC異常表達會(huì )提高REV-ERBα的表達，進(jìn)而影響B(tài)MAL1和生物鐘。降低REV-ERBα的表達水平，可以部分恢復這些癌細胞中的節律性振蕩。此外，在神經(jīng)母細胞瘤患者中，高水平REV-ERBα和低水平BMAL1都與預后差有關(guān)。在神經(jīng)母細胞瘤中重新表達BMAL1，能夠抑制這些癌細胞的復制能力。

　　研究顯示，MYC對葡萄糖代謝的振蕩和谷氨酰胺的消耗也有很大的影響。葡萄糖和谷氨酰胺都是細胞中的基礎代謝分子。研究人員建立了骨肉瘤細胞系，并且在其中分析了MYC和代謝的互作。細胞系的葡萄糖通路原本存在正常的節律性振蕩，但MYC增多之后這種振蕩就消失了，細胞的葡萄糖攝取速度大大增加。

　　“這項研究有助于更好的理解癌細胞如何有效維持快速復制，”Hsieh說(shuō)。癌細胞獨特的代謝譜為人們提供了癌癥治療的重要線(xiàn)索：當正常細胞休息而癌細胞還在沒(méi)日沒(méi)夜地工作時(shí)，癌癥治療可以起到事半功倍的效果，對正常細胞的毒性也大大降低。