斯坦福大學(xué)研究人員正在設計（新的）方法，讓計算機幫助執行一些目前科學(xué)家在研究患者基因組從而診斷疾病時(shí)需要手動(dòng)完成的密集遺傳分析。

　　1997年，當ShaylaHaddock出生時(shí)，她的父母立即意識到有些不對勁。作為家里的第六個(gè)孩子（共七個(gè)孩子），Shayla的面部特征與眾不同，足部畸形，而且四肢短于正常狀態(tài)，體形小于大多數新生兒。聽(tīng)力測試表明她還存在耳聾問(wèn)題。

　　醫生2012年分析了ShaylaHaddock的基因組，尋找導致其足部畸形、耳聾和四肢短于正常狀態(tài)的原因。雖然初步分析沒(méi)有提供診斷，但2015年的一次重新分析揭示了答案：Shayla罹患的是有一種被稱(chēng)為Wiedemann-Steiner綜合征的罕見(jiàn)遺傳病。這次重新分析使用了斯坦福大學(xué)新近開(kāi)發(fā)的計算工具。

　　Shayla的父母，Cheryl和LevkoSiloti，尋找了這些異常的答案，他們憂(yōu)慮的是：在Cheryl懷孕期間，是否發(fā)生了一些本可以預防的問(wèn)題而導致Shayla的癥狀？能夠確診并改進(jìn)Shayla的治療方案嗎?如果Shayla的兄弟姐妹們將來(lái)成家立業(yè)，他們的孩子會(huì )面臨相同的疾病風(fēng)險嗎？

　　“這是一種情感過(guò)山車(chē)”CherylSiloti說(shuō)。多年來(lái)，就Shayla的狀況，醫生們提出了許多可能的診斷，但醫學(xué)檢查反復否定了他們的理論。“醫生告知我們這些可能性，隨后他們又否定了這些可能‘不，這個(gè)不是答案’”。

　　這個(gè)位于加州斯托克頓市的家庭所面臨的問(wèn)題說(shuō)明了診斷罕見(jiàn)遺傳病的挑戰，也是闡釋斯坦福大學(xué)醫學(xué)院（StanfordUniversitySchoolofMedicine）科學(xué)家們?yōu)槭裁丛O計新方法以及如何提供幫助的一個(gè)范例。

　　醫生們和Shayla的父母一樣渴望做出診斷，但他們幾乎得不出任何確切的結果。2012年8月10日——就在斯坦福西爾·帕卡德兒童醫院（LucilePackardChildren’sHospitalStanford）的醫生得出“無(wú)法將Shayla的遺傳模式和癥狀與（任何）一種疾病相匹配”的結論兩周后——一篇科學(xué)報告揭示了基因缺陷和一種罕見(jiàn)疾病之間聯(lián)系的新發(fā)現，這篇文章允許醫生們對Shayla做出診斷。但在那個(gè)時(shí)候，無(wú)法定期進(jìn)行基因測試結果的重新分析，以考慮到新的知識。Shayla的家人和醫生們仍然不知道他們已經(jīng)可以獲得答案。

　　——遺傳再分析

　　去年，作為一項科學(xué)研究的一部分，Shayla的父母同意對她的基因組進(jìn)行重新分析。這一次，斯坦福大學(xué)的計算機科學(xué)家使用他們開(kāi)發(fā)的新型計算工具將Shayla的基因序列與科學(xué)文獻進(jìn)行比較。他們發(fā)現了2012年的（那篇）科學(xué)報告并預測Shayla罹患的是一種被稱(chēng)為Wiedemann-Steiner綜合征（Wiedemann-Steinersyndrome）的罕見(jiàn)遺傳病，預測得到了Shayla醫生的證實(shí)。

　　“每過(guò)一個(gè)月，都會(huì )有更多的全球遺傳多樣性反映在科學(xué)數據庫中，每次都會(huì )有更多信息，更容易解釋接下來(lái)看到的（問(wèn)題）”Shayla在帕卡德兒童醫院的臨床遺傳學(xué)家JonBernstein博士說(shuō)道。JonBernstein博士是7月21日在線(xiàn)發(fā)表于《醫學(xué)遺傳學(xué)》（GeneticsinMedicine）的新報告的作者。研究中10%的患者——包括Shayla在內的4人，在首次遺傳分析（平均于20個(gè)月之前進(jìn)行）后沒(méi)有獲得診斷——基于最近的發(fā)現而被診斷為不同的罕見(jiàn)疾病。

　　這些“近在咫尺的遺漏”凸顯了精準健康領(lǐng)域中的一個(gè)巨大挑戰：雖然獲得個(gè)人基因序列的速度、成本和工作量近年來(lái)急劇下降，但訓練有素的專(zhuān)家依然需要工作大約20到40個(gè)小時(shí)來(lái)將患者的罕見(jiàn)突變與可能揭示診斷結果的科學(xué)文獻信息相匹配。在疑似罹患罕見(jiàn)遺傳病的患者中，75%無(wú)法在首次DNA分析后獲得診斷。不過(guò)，知識庫正在快速增長(cháng)，研究人員每年都會(huì )發(fā)現大約250種遺傳病的原因，同時(shí)找到9200個(gè)特定基因病因與已知疾病之間的關(guān)聯(lián)。

　　——太多需要手動(dòng)診斷

　　“我們的研究表明，由于存在穩定的發(fā)現率，因此對患者基因測試結果進(jìn)行重新分析是有用的”Bernstein說(shuō)道。Bernstein同時(shí)是斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的兒科學(xué)副教授。

　　“但是我們沒(méi)有足夠的人力資源，無(wú)法像臨床醫生和科學(xué)家們過(guò)去所做的那樣來(lái)繼續所有的手動(dòng)分析”該研究資深作者，發(fā)育生物學(xué)、計算機科學(xué)和兒科學(xué)副教授GillBejerano博士說(shuō)道。

　　Bejerano領(lǐng)導的計算機科學(xué)家們設計了新研究中使用的自動(dòng)化方法。數百萬(wàn)美國人可能罹患某種形式的罕見(jiàn)遺傳病，他指出——對于手動(dòng)診斷而言太多了。“我們團隊認為，相對于在每位患者的分析中繼續投入數十個(gè)小時(shí)，更有意義的是將時(shí)間用于構建能夠幫助我們完成大量工作的計算機科學(xué)工具”他說(shuō)道。

　　在新的研究中，這些科學(xué)家測試了將未確診患者基因組與現有基因數據庫進(jìn)行自動(dòng)對比（的方法）能否加速診斷。結果表明這種方法有效。

　　“基因組根本上是一種程序語(yǔ)言”Bejerano說(shuō)，“我們確實(shí)想使用機器學(xué)習和其他方法來(lái)構建計算機系統，將盡可能少的工作留給人類(lèi)專(zhuān)家。在這些工作中，電腦不如人類(lèi)，但我們認為我們能夠通過(guò)計算機處理這種方法中80%到90%的工作，并在循環(huán)過(guò)程中為人類(lèi)節省大量的時(shí)間。”

　　——對比患者和父母的基因

　　Bernstein和Bejerano表示，新研究的另一項關(guān)鍵發(fā)現是：將患者的基因序列和父母的基因序列進(jìn)行對比，能夠極大地加快診斷過(guò)程。這種對比有助于發(fā)現父母不攜帶而在患者中發(fā)生的新致病突變。“如果（患者）父母的數據擺在你的面前，這些（發(fā)現）就會(huì )更容易地顯現。”Bernstein說(shuō)道。

　　在Shayla的病例中，她的診斷為家人帶來(lái)了他們一直尋求的答案。她的致病性突變不是從父母那里遺傳的，而是自然發(fā)生的。這不是可預防的問(wèn)題，也不會(huì )影響她兄弟姐妹們的孩子。“知道這些，真的讓我們長(cháng)長(cháng)地舒了一口氣”Siloti說(shuō)道。

　　診斷也幫助Silotis找到了其他擁有同樣患兒的家庭。他們在Facebook群組分享故事，而且感覺(jué)他們已經(jīng)發(fā)現了支持和群體的新意義。“我們一直相信知識就是力量”Siloti說(shuō)，“得到答案的感覺(jué)真好，特別是在經(jīng)歷長(cháng)時(shí)間的尋找之后。”

　　這項新的研究由斯坦福大學(xué)兒科學(xué)系、斯坦福發(fā)現基金、國防高級研究計劃局和國家衛生研究院（U01MH105949）資助。共同領(lǐng)導作者是研究科學(xué)家AaronWenger博士和HarendraGuturu博士。

　　為什么難以診斷罕見(jiàn)遺傳病，下面的數據能夠帶來(lái)啟示：

　　1.人類(lèi)基因組的大?。?0億個(gè)堿基。堿基是構成我們基因和控制基因的基因組區域的“單詞”中的單個(gè)“字母”；

　　2.罹患某種形式罕見(jiàn)遺傳病的美國人的數量估計為：2500萬(wàn)；

　　3.每年新識別出原因的單基因疾病數量：250；

　　4.每年新識別的與現有疾病相關(guān)聯(lián)的基因改變的數量：9200；

　　5.在懷疑罕見(jiàn)遺傳病時(shí)，分析個(gè)人基因信息所需的時(shí)間：20到40小時(shí)；

　　6.疑似罕見(jiàn)單基因疾病患者中首次基因測序就能獲得診斷的比例：25%；

　　7.為了幫助未確診患者匹配新發(fā)現而進(jìn)行重新分析的典型頻率：一直很少，但得益于新的自動(dòng)化基因分析技術(shù)，有望變得更為常見(jiàn)。