蛋白質(zhì)藥物通常有潛在的免疫原性，可能會(huì )誘導人體產(chǎn)生抗藥物抗體（antidrugantibodies，ADAs）。ADAs會(huì )降低藥物的療效，更嚴重的會(huì )引起過(guò)敏反應，與內源蛋白交叉反應，甚至威脅生命安全。例如，聚乙二醇化尿酸特異性酶Pegloticase，它可以催化尿酸氧化為尿囊素，用于慢性痛風(fēng)的治療。該藥會(huì )在90%的患者中會(huì )產(chǎn)生ADAs，這會(huì )降低藥效并引起過(guò)敏反應。因而，防止ADAs的形成不僅能降低新藥后期臨床的失敗率，而且能提高上市藥物的安全性及功效。

　　來(lái)自于美國SelectaBiosciences公司的TakashiKeiKishimoto團隊之前報道過(guò)包含雷帕霉素（rapamycin）和抗原的納米粒子能夠引發(fā)持久的抗原特異性免疫耐受性（Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2015，112，E156）。近日他們最新報道了一種僅包含有雷帕霉素的合成納米疫苗粒子（SVP-Rapamycin），它可以與任何抗原共同注射，并且產(chǎn)生免疫耐受性。這種方法可以作為抑制ADAs的一種通用方法，即不需要為不同種類(lèi)藥物調整納米粒子，也不需要改變藥物本身的用量或是療程。相關(guān)成果已發(fā)表于NatureNanotechnology上。（Improvingtheefficacyandsafetyofbiologicdrugswithtolerogenicnanoparticles.NatureNanotech.，2016，DOI：10.1038/NNANO.2016.135）

　　TakashiKeiKishimoto畢業(yè)于哈佛大學(xué)，專(zhuān)攻免疫學(xué)，在Nature、Science、Cell、TheEnglandJournalofMedicine等期刊發(fā)表過(guò)多篇論文，現為SelectaBiosciences的首席科學(xué)官。

　　SVP-Rapamycin是將免疫調節藥物雷帕霉素包裹于PLGA（聚乳酸-乙醇酸，通過(guò)FDA認證，被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國藥典）粒子中形成的。研究人員首先以鑰孔血藍蛋白（keylimpethemocyanin，KLH，一種有高度免疫原性的蛋白大分子）為例，當將KLH與SVP-Rapamycin同時(shí)注射到小鼠、大鼠及長(cháng)尾獼猴

　　接著(zhù)，研究人員采用SVP-Rapamycin與單獨的雷帕霉素及藥物methotrexate的對比實(shí)驗，得出SVP-Rapamycin阻止ADAs產(chǎn)生的方式是免疫耐受而非免疫抑制，并且是抗原特異性的免疫耐受性。但是單獨的雷帕霉素卻沒(méi)有這個(gè)效果。這種耐受性得益于納米粒子中包裹的納巴霉素以及共同注射的抗原共同作用。

　　研究人員進(jìn)一步闡明了機理：這種方法能引發(fā)免疫耐受性樹(shù)突狀細胞，增加抗原特異的調節性T細胞，并能阻止抗原特異CD4+T細胞和B細胞的激活。

　　最后，他們將SVP-Rapamycin輔助療法應用到特定的疾病中。例如，向尿酸酶缺失的小鼠靜脈共同注射SVP-Rapamycin和Pegloticase，可以反復地注射Pegloticase而不產(chǎn)生ADAs，同時(shí)能持續減少尿酸的濃度。另一個(gè)實(shí)例是將Adalimumab（一種通過(guò)皮下注射治療風(fēng)濕性關(guān)節炎的單克隆抗體藥物），與SVP-Rapamycin共同皮下注射入關(guān)炎節模型的小鼠內，能夠引發(fā)對Adalimumab的耐受性，使Adalimumab藥代動(dòng)力學(xué)正?；?，并能阻止關(guān)節炎的發(fā)生。