密西根州立大學(xué)生理學(xué)家勞拉·麥凱布教授研究影響骨質(zhì)密度的藥物。第一次實(shí)驗，她的團隊發(fā)現一種藥能降低骨密度，她非常高興。為了進(jìn)一步確認這一結果，她們進(jìn)行了驗證。為保證實(shí)驗的重復性，購買(mǎi)了同一家公司同樣種屬小鼠，放在同樣動(dòng)物房籠子內，喂同樣的飼料。但第二次實(shí)驗結果與第一次完全相反，處理組動(dòng)物骨密度沒(méi)有降低，反而增加。麥凱布教授想，也許這是一次意外。于是進(jìn)行第三次實(shí)驗，這次竟然任何作用都沒(méi)有。面對三次完全不一樣的實(shí)驗結果，她十分困惑。

　　腸道內存在會(huì )影響骨形成和吸收的信號，她的團隊于是希望從腸道內尋找原因，對三次實(shí)驗動(dòng)物的糞便樣本微生物種類(lèi)進(jìn)行分析，結果意想不到。每次實(shí)驗動(dòng)物都有不同的微生物組成。麥凱布不知道這些動(dòng)物的腸道菌群為什么會(huì )發(fā)生改變?？赡苁且驗檫\輸動(dòng)物的盒子，也可能是因為技術(shù)人員的服裝。但無(wú)論如何這些細菌是影響藥物效果的原因是肯定的。

　　動(dòng)物實(shí)驗的重復性差一直是生物醫學(xué)領(lǐng)域頭痛的問(wèn)題。從心理學(xué)到癌癥領(lǐng)域，無(wú)不如此。幾年前兩家制藥公司報告說(shuō)，大多數頂級雜志上發(fā)表的臨床前實(shí)驗結果他們都無(wú)法重復。

　　發(fā)表壓力和追求陽(yáng)性結果的偏見(jiàn)是造成一些研究結果無(wú)法重復的原因。更讓大家都接受的外交辭令解釋是，研究結果無(wú)法重復也有可能是因為不同動(dòng)物品種、不同實(shí)驗室環(huán)境或實(shí)驗方法的細微差別。2014年美國NIH院長(cháng)弗朗西斯·柯林斯就在《自然》發(fā)表了這樣的看法。

　　越來(lái)越多的證據表明，分布在腸道內的細菌、病毒、真菌、原生動(dòng)物和古菌的差異，也可能是造成許多實(shí)驗無(wú)法被重復的重要原因。幾年前，腸道菌群的因素很少被考慮，現在這些因素越來(lái)越受到關(guān)注。主治獸醫ClaireHankenson在最近一次實(shí)驗動(dòng)物健康會(huì )議上說(shuō)，“我們不知道如何鑒別它們。”小鼠腸道微生物往往變化多端，難以測定，幾乎無(wú)法進(jìn)行標準化。簡(jiǎn)單地剔除細菌不僅難度非常高，也不是一個(gè)好主意。因為腸道細菌本身也是維持動(dòng)物健康和免疫功能不可或缺的重要因素。有一些科學(xué)家甚至懷疑，控制動(dòng)物腸道菌群穩定性有沒(méi)有可能。

　　動(dòng)物實(shí)驗和人類(lèi)臨床研究結果都提示，腸道微生物對許多疾病如艾滋病和哮喘易感性都有影響，也是肥胖和藥物效應的重要影響因素。10年前輝瑞的一項研究，大鼠尿液中某種食物代謝的代謝產(chǎn)物相對濃度出現異常的改變，而這種變化恰好是檢測藥物的重要指標。研究人員對動(dòng)物進(jìn)行了數周的嚴格控制飼養，最終才把這種代謝物的變化穩定下來(lái)。雖然沒(méi)有進(jìn)行菌群分析，但他們懷疑是腸道菌群造成的這些變化。2015年密蘇里大學(xué)用多發(fā)性硬化小鼠模型研究過(guò)程中，動(dòng)物飲水中加入一種常見(jiàn)抗生素竟然能逆轉動(dòng)物疾病癥狀，將這些動(dòng)物和其他擁有豐富菌群的動(dòng)物共同飼養，疾病癥狀就可以恢復，這說(shuō)明動(dòng)物疾病表現依賴(lài)于腸道某種菌群平衡。

　　密蘇里大學(xué)獸醫病理學(xué)家CraigFranklin和AaronEricsson正準備對這種現象的細菌類(lèi)型進(jìn)行分析。5年前菌群分析只有少數專(zhuān)業(yè)實(shí)驗室可以開(kāi)展，但現在各種樣本的細菌序列分析已經(jīng)成為常規技術(shù)。

　　2015年，他們首先定義了實(shí)驗小鼠正常菌群，這些動(dòng)物糞便菌群和許多哺乳動(dòng)物都是由兩類(lèi)菌群組成，一種和脂肪有關(guān)的厚壁菌，另一種是和纖維素飲食關(guān)系密切擬桿菌。但是菌群種類(lèi)的多樣性在不同供應商之間存在差異。例如一家供應商的小鼠缺乏一種重要細菌分段絲狀細菌SFB，這些細菌能幫助小鼠腸道產(chǎn)生抗生素和免疫細胞。

　　細菌多樣性和動(dòng)物健康關(guān)系密切，最近一項研究表明，衛生條件差的飼養環(huán)境能讓一些動(dòng)物生病死亡，也能培養出更健康的實(shí)驗動(dòng)物。明尼蘇達大學(xué)免疫學(xué)家DavidMasopust就是這樣做的，他從寵物動(dòng)物園的谷倉中捕捉小鼠。Masopust懷疑商業(yè)實(shí)驗室小鼠不符合人類(lèi)生活特點(diǎn)，這些動(dòng)物都是在嚴格凈化條件下繁殖飼養的，用這些動(dòng)物來(lái)模擬人類(lèi)疾病和狀態(tài)可能不合適，因為我們人類(lèi)并不是在無(wú)菌環(huán)境中生活。在2016年4月《自然》論文中，Masopust和同事們展示了野生小鼠和從寵物商店購買(mǎi)的小鼠比實(shí)驗動(dòng)物更強壯，免疫系統更復雜，更接近成年人類(lèi)。將實(shí)驗室小鼠與這些臟小鼠共同飼養，也能讓實(shí)驗室小鼠免疫系統變地更強壯，更接近人類(lèi)。