科學(xué)家相信，HDAC的含量高低與基因的變化程度有關(guān)。HDAC含量最高的腦區，也是基因最不易發(fā)生變化的腦區。因此HDAC含量過(guò)高會(huì )阻礙人類(lèi)的學(xué)習能力，即使在正常的人腦中也是如此

　　新的人腦成像技術(shù)將揭示基因如何激活活躍的人類(lèi)大腦。

　　科學(xué)家首次用大腦掃描技術(shù)揭示了基因在大腦活動(dòng)中的變化，這項發(fā)現將有助于阿爾茨海默綜合征、精神分裂癥以及其他大腦紊亂所導致的疾病的治療。這還不是全部，進(jìn)一步的研究還將幫助科研人員評估藥物對這些疾病的療效。

　　“遺傳還是環(huán)境”

　　來(lái)自哈佛醫學(xué)院的研究人員正專(zhuān)注于研究一種分子，這種分子能夠控制纏繞在決定基因構成的蛋白質(zhì)周?chē)腄NA的緊密程度。想象一下DNA就像是線(xiàn)圈，這些蛋白質(zhì)就好像一根軸線(xiàn)。線(xiàn)圈纏繞軸線(xiàn)的緊密程度將影響DNA的基因表達。這些被稱(chēng)作組蛋白脫乙?；福╤istonedeacetylases，簡(jiǎn)稱(chēng)HDAC）的分子是決定DNA纏繞蛋白緊密程度的分子，比如在阿爾茨海默綜合征患者的大腦中管控人類(lèi)記憶部分的HDAC酶含量很高。

　　為了進(jìn)一步觀(guān)察這種HDAC酶是如何運作的，哈佛醫學(xué)院生物醫學(xué)成像馬蒂諾中心（MartinosCentre）的研究人員Hsiao-YingWey和TonyaGilbert帶領(lǐng)的團隊已經(jīng)為研發(fā)這種化學(xué)混合物花費了長(cháng)達7年時(shí)間。這種捆綁在HDAC酶上的被稱(chēng)作11cMartinosatat的化學(xué)混合物能夠顯示人腦的哪些部分會(huì )出現HDAC酶，以及出現的量有多大。

　　這項研究成果被發(fā)表在《科學(xué)轉化醫學(xué)》（ScienceTranslationalMedicine）刊物上。在研究中，科研人員把這種化學(xué)混合物注入8個(gè)健康的人體內，并使用PET腦部掃描技術(shù)跟蹤反應。馬蒂諾中心放射化學(xué)總監、報告的聯(lián)合作者JacobHooker表示：“這項實(shí)驗首次向人們展示了在活躍的人腦中，HDAC酶是如何工作的。”

　　中科院神經(jīng)所一名從事人腦成像的研究員對《第一財經(jīng)日報》記者表示：“通過(guò)成像技術(shù)判斷基因表達的想法十年前就已經(jīng)有了，這項實(shí)驗不同之處在于一方面是在人身上使用；另一方面是使用了PET成像技術(shù)。”PET被認為是目前最先進(jìn)的醫療診斷技術(shù)，小動(dòng)物的PET的成像系統已經(jīng)廣泛用于疾病的動(dòng)物模型研究、新藥物研發(fā)和新治療方法的研究和療效的早期評估，同時(shí)還用于基因表達和細胞追蹤等基礎生物學(xué)研究。就在上個(gè)月，中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員楊永峰主持研發(fā)的高分辨率的小動(dòng)物PET原型成像系統取得突破。但是PET在人身上掃描來(lái)研究基因表達還是第一次。

　　上述研究員同時(shí)對哈佛醫學(xué)院的這項實(shí)驗提出了質(zhì)疑：“在人體上引入基因表達，就像轉基因一樣，在倫理上是否合適還有待證實(shí)。因為在人體輸入外援性的標記物，如果不影響正常人的代謝是可以的，而一旦影響到正常的基因表達，或者激活新的基因表達則有悖倫理。”

　　不過(guò)倫理方面的擔憂(yōu)并不會(huì )最終阻礙科研的發(fā)展。實(shí)驗的結果向目前蓬勃發(fā)展的表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展邁出了重要一步。也從兩方面回答了人類(lèi)提出的一個(gè)永恒的問(wèn)題：“遺傳還是環(huán)境？”（先天還是后天），即人體的變化究竟是由基因決定還是環(huán)境因素決定？遺傳給了人們DNA的密碼，但是環(huán)境讓這些DNA獲得了不同的表達方式。如果再回到DNA像一根線(xiàn)那樣纏繞蛋白質(zhì)的問(wèn)題，遺傳表觀(guān)學(xué)家希望知道人類(lèi)的飲食和運動(dòng)是如何通過(guò)改變DNA纏繞蛋白質(zhì)的緊密度，對人體產(chǎn)生化學(xué)變化的。

　　過(guò)去人類(lèi)表觀(guān)遺傳領(lǐng)域的研究非常稀缺，這項人腦成像實(shí)驗至少提供了環(huán)境和基因如何共同作用于人體的一些線(xiàn)索，因此科學(xué)家對于實(shí)驗結果表示興奮。此前有一份研究報告顯示，在精神分裂患者的大腦中，顯示出多處神經(jīng)元之間的鏈接斷裂。而今天的這項研究不但能讓人們首次觀(guān)察到活躍人腦中的表觀(guān)遺傳活動(dòng)，而且這項技術(shù)超越了以往的小鼠實(shí)驗，能夠用于大腦紊亂導致的疾病診斷。

　　值得注意的是，在實(shí)驗中，研究人員還發(fā)現這種HDAC酶的形態(tài)比人們預計的要更加持久，這也為未來(lái)的人腦研究提供了進(jìn)一步實(shí)驗的可能性。

　　酶如何被打亂？

　　而科學(xué)家們更想知道的是這些形態(tài)持久的酶是如何被打亂的。參與此項研究的德國普朗克研究所（MaxPlanckInstitute）精神病學(xué)表觀(guān)遺傳研究員MiraJakovcevski表示：“我們很早就知道這種酶（HDAC）在類(lèi)似于抑郁或者上癮等大腦神經(jīng)紊亂疾病中產(chǎn)生作用。”過(guò)去，科學(xué)家通過(guò)實(shí)驗發(fā)現死亡的精神病患者的大腦組織中HDAC酶的含量異常高。

　　但是過(guò)去的研究沒(méi)有顯示出HDAC酶究竟在人類(lèi)活躍的大腦中如何運作。因為死亡后的大腦組織通常存放超過(guò)12個(gè)小時(shí)，HDAC酶在人類(lèi)死亡后會(huì )迅速發(fā)生變化，因此很難用死人的大腦組織的研究結果判斷在活人大腦中的表現。而且科學(xué)家也僅僅是觀(guān)察死亡大腦組織中的一部分。而如今對于活躍人腦的掃描能讓科學(xué)家同時(shí)觀(guān)察到人腦任何部分的活動(dòng)情況。Jakovcevski表示：“這對于研究非常重要，可以觀(guān)察在活躍人腦中的酶是如何被打亂的。而且（相對觀(guān)察死人的腦組織）這是一種非常優(yōu)雅的研究方式。”

　　通過(guò)這項實(shí)驗，科學(xué)家除了知道正常人腦中HDAC酶的含量應該是多少，他們還有一些驚人的發(fā)現。首先，研究發(fā)現在健康人休息的時(shí)候，這種酶幾乎沒(méi)有變化，這與科學(xué)家的預期不同，因為該領(lǐng)域的核心呼聲是基因表達的差異性很大。在以往的很多案例中，人類(lèi)的行為和飲食能夠改變基因表達，比如三個(gè)月只用一只腳騎自行車(chē)，或者攝入過(guò)多的脂肪，這些都會(huì )影響人體基因。所以科學(xué)家以為HDAC酶在人腦的不同部位也會(huì )呈現出不同的含量高低。但同時(shí)，科研人員在人腦中的8個(gè)不同的部位發(fā)現HDAC酶的形態(tài)是一樣的：無(wú)論是HDAC含量最多的主管人體行動(dòng)的小腦（cerebellum），還是酶含量較少的負責人腦連接的組織白質(zhì)（whitematters）。這讓科學(xué)家急于尋求下一個(gè)問(wèn)題的答案：HDAC酶和這些特定區域基因表達的聯(lián)系是什么？回答這個(gè)問(wèn)題，將有助于科學(xué)家更好地理解神經(jīng)疾病。

　　“看到”不代表“讀懂”

　　科學(xué)家相信，HDAC的含量高低與基因的變化程度有關(guān)。HDAC含量最高的腦區，也是基因最不易發(fā)生變化的腦區。因此HDAC含量過(guò)高會(huì )阻礙人類(lèi)的學(xué)習能力，即使在正常的人腦中也是如此。

　　但這也不是說(shuō)HDAC的含量越少越好，因為基因過(guò)大的變化會(huì )產(chǎn)生其他問(wèn)題。放射化學(xué)教授Hooker和他的團隊正在通過(guò)對動(dòng)物大腦進(jìn)行掃描的實(shí)驗來(lái)證明這些假設。

　　Jakovcevski表示：“目前的技術(shù)手段可能還不是最成熟的，我們還不知道HDAC含量高低會(huì )如何影響正常的大腦，比如當人的年齡增長(cháng)之后大腦的活動(dòng)如何發(fā)生變化。盡管科研人員發(fā)明的這種新的11cMartinosatat化學(xué)混合物綁定了人類(lèi)已經(jīng)知道的11種HDAC酶中的3種，但是這也意味著(zhù)人腦的另一些活動(dòng)仍然是未知的。”

　　Hooker教授表示，觀(guān)察到活躍人腦的活動(dòng)并不意味著(zhù)科學(xué)家已經(jīng)了解它們的運作原理。“視覺(jué)呈現并不意味著(zhù)科學(xué)家理解如何去解讀這種信號。”Hooker教授說(shuō)，“事實(shí)上最大的鴻溝就是我們發(fā)現了患者的這種異常，卻不知道為什么會(huì )這樣。”

　　Hooker教授和他的團隊下一步的工作就是學(xué)著(zhù)發(fā)現患者的異常情況，以及這種異常在不同情況下的變化。他們已經(jīng)收到資助經(jīng)費，來(lái)研究精神分裂癥患者、阿爾茨海默綜合征患者以及舞蹈癥患者大腦活動(dòng)的不同表現。這意味著(zhù)研究人員將通過(guò)對這些病人大腦的掃描來(lái)觀(guān)察HDAC酶含量高低的變化，以及因此產(chǎn)生的患者癥狀的發(fā)展。

　　此前有一些研究表示阻止HDAC的生成能夠緩解阿爾茨海默綜合征患者的病情。但是直到目前，仍然沒(méi)有任何關(guān)于HDAC的神經(jīng)治療藥物獲得美國FDA的批準，部分原因是過(guò)去人們無(wú)法證明藥物的療效，因為很難通過(guò)視覺(jué)呈現看到這些藥物是否真正在起作用，只能通過(guò)觀(guān)察病人行為的變化來(lái)評估藥效。“這種試驗缺乏說(shuō)服力。”Hooker教授表示，“而通過(guò)11cMartinosatat這種化學(xué)混合物進(jìn)行實(shí)驗，科學(xué)家能直接了解藥物是否真的作用于相應的HDAC酶上，這將能夠幫助我們在進(jìn)行臨床試驗的同時(shí)，進(jìn)一步理解藥物是如何產(chǎn)生作用的，并最終讓患者受益。”

　　中科院神經(jīng)所一名從事抑郁癥研究的研究員對《第一財經(jīng)日報》表示對這種新型的技術(shù)“非常感興趣”。不過(guò)該技術(shù)對于藥物研發(fā)和新治療方法的研究和療效的早期評估究竟具有多大的價(jià)值還有待觀(guān)察。