本期NatureReviewsDrugDiscovery發(fā)表了來(lái)自Genentech，Inc.公司MichaelJ.Townsend和JosephR.Arron的評論文章。文章講到藥物的候選分子可能因為各種各樣的原因導致臨床開(kāi)發(fā)的失敗，但是生物標記物指導的臨床試驗能夠降低失敗的風(fēng)險。不論臨床試驗是否成功，生物標記物的指導能夠讓我們可以更好的理解和解釋臨床試驗的結果。作者也引用了最近關(guān)注比較多的一篇總結新藥研發(fā)成功率的文章，顯示生物標記物指導藥物開(kāi)發(fā)成功率是沒(méi)有生物標記物的三倍。
作者首先描述了藥物失敗的四個(gè)原因，即錯誤的靶點(diǎn)，錯誤的分子，錯誤的結論，錯誤的病人（wrongtarget，wrongmolecule，wrongtoucomesandwrongpatients）。對于錯誤的靶點(diǎn)很容易理解，有些靶點(diǎn)與疾病的關(guān)系并不明確，盲目的開(kāi)發(fā)很容易導致失敗。大家熟知的AD藥物開(kāi)發(fā)，市場(chǎng)非常大，但是這些年有大量的研發(fā)項目均以失敗告終。對于靶點(diǎn)到底是Abeta還是Tau蛋白還是其他機制，這在學(xué)術(shù)上還存在爭論。錯誤的分子主要是指成藥性的問(wèn)題，一個(gè)分子要成為藥物，實(shí)際上是藥理作用和成藥性的平衡，也是物理化學(xué)性質(zhì)和生物化學(xué)性質(zhì)的平衡。藥物要達到實(shí)際的效果，需要穿過(guò)一層層的生物屏障（胃腸道吸收，血液蛋白結合以及腎臟的首過(guò)代謝等）達到靶標部位；當然脫靶效應導致的毒性也是非常關(guān)鍵的。錯誤的結論是指臨床指標的不合理設定導致失敗的風(fēng)險，例如哮喘臨床試驗常常以呼吸量測定法作為臨床指標，系統性紅斑狼瘡以主觀(guān)和客觀(guān)的綜合結果作為臨床指標。當然這些指標肯定與病人疾病相關(guān)，但是不同病人的表現可能不一樣；分子機制與臨床表現之間的發(fā)病機制也是不清晰的。另外，事件驅動(dòng)的臨床指標很難開(kāi)展對照試驗，你是不可能讓一個(gè)哮喘發(fā)作的病人做安慰劑的對照試驗的。錯誤的病人是指臨床表現相同的病人發(fā)病的分子機制可能不一樣，比如肺癌可能是EGRF突變，也可能是KRAS或者ALK突變；因此找到對應發(fā)病分子機制的病人對于臨床成功至關(guān)重要。
接下來(lái)作者描述了生物標記物的分類(lèi)，可以分為預測下的生物標記物、藥效動(dòng)力學(xué)生物標記物、預后的生物標記物以及代理性生物標記物（predictive，pharmacodynamic，prognosticandsurrogatebiomarkers）。預測性標記物可以用于提前鑒定對治療有效的病人，進(jìn)而找到準確的臨床試驗的人群。藥效動(dòng)力學(xué)生物標記物結合藥代動(dòng)力學(xué)可以確證靶標與疾病的關(guān)系，同時(shí)可以指導劑量的選擇。預后的生物標記物與疾病關(guān)聯(lián)性很強，但是可能距離靶標通路有一定的距離。預后的標記物可以監測預后，也可以反過(guò)來(lái)選擇參與臨床試驗的病人。代理性生物標記物可以作為暫時(shí)性的或者早期概念驗證（proofofconcept），也可以反應給藥之后的藥效動(dòng)力學(xué)變化。
最后總結了這些標志物的臨床應用。藥效動(dòng)力學(xué)的Biomarker可以準確告訴我們候選分子是否有效的結合了靶標，預測性的Biomarker可以精準選擇病人；這樣藥物開(kāi)發(fā)的成功率會(huì )有明顯提高。特別是對一些復雜的疾病，可能多種信號通路都與疾病發(fā)生相關(guān)，但是不能確定哪些或者哪個(gè)是主要的，通過(guò)評估藥物作用后藥效Biomarker的情況可以幫組我們分清主次，甚至發(fā)現一些新的關(guān)鍵性的靶標通路。對于與毒性或者副作用相關(guān)的Biomarker，他們的合理應用也有助于篩選能夠通過(guò)臨床試驗的藥物分子。
最后作者提示Biomarker可以減低但是不能消除藥物開(kāi)發(fā)的失敗。在Biomarker的指導下，不論試驗成功或者失敗，我們將獲得更多有用的信息（比如為什么失敗，失敗在哪里，怎么改進(jìn)等）?？偟膩?lái)說(shuō)，合理的使用Biomarker對于藥物開(kāi)發(fā)非常關(guān)鍵。
用于神經(jīng)衰弱，早老，陽(yáng)痿，男子更年期障礙等癥。
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健客價(jià)： ￥43.05好易康fe生物溶菌酶牙膏1號具有針對口腔上火、牙齦腫痛、清火、口腔護理的功效。
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健客價(jià)： ￥50.23各種皮炎濕疹：接觸性皮炎、激素依賴(lài)性皮炎、濕疹、異位性皮炎、過(guò)敏性皮炎、包皮龜頭炎、日光性皮炎、化妝品皮炎、脂溢性皮炎、藥疹、蟲(chóng)咬性皮炎、放射性皮炎等。
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健客價(jià)： ￥26益氣養陰，活血健腦。用于氣陰兩虛、瘀阻腦絡(luò )引起的胸痹心痛，中風(fēng)后遺癥，癥見(jiàn)癡呆、健忘、手足麻木癥，冠心病心絞痛，缺血性心腦血管疾病，高脂血癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥72免疫調節。
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健客價(jià)： ￥44益氣養陰，活血健腦。用于氣陰兩虛、瘀阻腦絡(luò )引起的胸痹心痛，中風(fēng)后遺癥"中風(fēng)后遺癥，癥見(jiàn)癡呆、健忘、手足麻木癥，冠心病心絞痛，缺血性心腦血管疾病，高脂血癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥215結腸癌輔助化療：卡培他濱適用于 Dukes’ C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類(lèi)藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無(wú)病生存期（DFS）不亞于 5－氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) ?？ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長(cháng)總生存期（OS），但已有試驗數據表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無(wú)病生存 期。醫師在開(kāi)具處方使用卡培他濱單藥對 D
健客價(jià)： ￥279本品單獨或與其他抗逆轉錄病毒的藥物聯(lián)合使用，用于治療人類(lèi)免疫缺陷病毒感染。
健客價(jià)： ￥4901、治療非毒性的甲狀腺腫（甲狀腺功能異常）； 2、甲狀腺腫切除術(shù)后，預防甲狀腺腫復發(fā)； 3、甲狀腺功能減退的替代治療； 4、抗甲狀腺藥物治療功能亢進(jìn)癥的輔助治療； 5、甲狀腺癌術(shù)后的抑制治療； 6、甲狀腺抑制試驗。
健客價(jià)： ￥38為減少耐藥菌的產(chǎn)生，保證鹽酸左氧氟沙星及其他抗菌藥物的有效性，左氧氟沙星只用于治療或預防已證明或高度懷疑由敏感細菌引起的感染。在選擇或修改抗菌藥物治療方案時(shí)，應考慮細菌培養和藥敏試驗的結果。如果沒(méi)有這些試驗的數據做參考，則應根據當地流行病學(xué)和病原菌敏感性進(jìn)行經(jīng)驗性治療。 在治療前應進(jìn)行細菌培養和藥敏試驗以分離并鑒定感染病原菌，確定其對鹽酸左氧氟沙星的敏感性。在獲得以上檢驗結果之前可以先使用左
健客價(jià)： ￥12磺胺類(lèi)藥屬廣譜抗菌藥，但由于目前許多臨床常見(jiàn)病原菌對該類(lèi)藥物耐藥故僅用于敏感細菌及其他敏感病原微生物所致的感染?；前粪奏?不包括該類(lèi)藥與甲氧芐啶的復方制劑)的適應癥為：1.敏感腦膜炎球菌所致的流行性腦脊髓膜炎的治療和預防。2.與甲氧芐啶合用可治療對其敏感的流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和其他鏈球菌所致的中耳炎及皮膚軟組織等感染。3.星形奴卡菌病。4.對氯喹耐藥的惡性瘧疾治療的輔助用藥。5.為治療沙眼衣原
健客價(jià)： ￥16為了減少抗藥性細菌的形成并確保替硝唑和其他抗菌藥物的有效性，替硝唑用于治療或預防已被證實(shí)或疑似易感病原體導致的感染。 若有培養和敏感性試驗的相關(guān)信息，應參考這些信息來(lái)選擇或修改抗菌治療方案。若沒(méi)有這些信息，當地的流行病學(xué)和細菌敏感性數據等經(jīng)驗，可能有助于選擇治療方案。詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià)： ￥51.改善各種胃腸道疾病。 2.排毒養顏，改善便秘。 3.抗輻射。 4.預防高血壓病癥的惡化。 5.調節血糖。 6.有效清除由汞藥物引發(fā)的腎毒素。
健客價(jià)： ￥88本品不能代替藥物。輔助滋陰壯陽(yáng)補腎，調整內分泌；補血益氣；強筋壯骨；具有抗疲勞作用；增強記憶力，調節神經(jīng)衰弱；保護前列腺，提高前列腺的功能。
健客價(jià)： ￥1981.十二指腸潰瘍2.胃潰瘍3.中重度反流性食管炎4.與下述藥物配伍用能夠根除幽門(mén)螺桿菌感染(1) 克拉霉素和阿莫西林(2) 克拉霉素和甲硝唑（詳見(jiàn)用藥方法）以減少該微生物感染所致的十二指腸潰瘍與胃潰瘍的復發(fā)。提示泮托拉唑不用于治療病變輕微的胃腸道疾患如神經(jīng)性消化不良。在應用泮托拉唑治療胃潰瘍前須除外胃與食道的惡性病變以免因癥狀緩解而延誤診斷。反流性食管炎的診斷應經(jīng)內鏡檢查核實(shí)。
健客價(jià)： ￥881.微血管病的治療 糖尿病性微血管病變：視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥（基一威二氏綜合癥）。 非糖尿病性微血管病變：突發(fā)性或長(cháng)期使用香豆素衍生物細胞抑制劑、口服避孕藥或其它藥物促發(fā)的微血管病變。 與慢性器質(zhì)性疾?。ㄖT如高血壓、動(dòng)脈硬化和肝硬變）相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2.靜脈曲張綜合癥的治療 原發(fā)性靜脈曲張：疼痛、腿痛、肌肉痛性痙攣、感覺(jué)異常，手足發(fā)紺，紫癜性皮炎。 靜脈曲張狀態(tài)：慢性靜脈功能
健客價(jià)： ￥351.微血管病的治療 糖尿病性微血管病變——視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥（基一威二氏綜合癥）。 非糖尿病性微血管病變——突發(fā)性或長(cháng)期使用香豆素衍生物細胞抑制劑、口服避孕藥或其它藥物促發(fā)的微血管病變。 與慢性器質(zhì)性疾?。ㄖT如高血壓、動(dòng)脈硬化和肝硬變）相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2.靜脈曲張綜合癥的治療 原發(fā)性靜脈曲張——疼痛、腿痛、肌肉痛性痙攣、感覺(jué)異常，手足發(fā)紺，紫癜性皮炎。 靜脈曲張狀態(tài)——慢性
健客價(jià)： ￥301．微血管的治療：糖尿性微血管病變——視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥(基-威二氏綜合癥)。非糖尿性微血管病變——突發(fā)性或長(cháng)期使用香豆素衍生物細胞抑制劑、口服避孕藥或其它藥物促發(fā)的微血管病變；與慢性器質(zhì)性疾病(諸如高血壓、動(dòng)脈硬化和肝硬變)相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2．靜脈曲張綜合癥的治療：原發(fā)性靜脈曲張——疼痛、腰痛、肌肉痛性痙攣、感覺(jué)異常、手足發(fā)紺、紫癜性皮炎。靜脈曲張狀態(tài)——慢性靜脈功能不全(CVI)
健客價(jià)： ￥52該產(chǎn)品與配套的血糖試紙配合使用，用于定量檢測人體毛細血管全血中葡萄糖濃度；可以由臨床單位醫護人員、熟練掌握該項操作的患有糖尿病的非專(zhuān)業(yè)人員或其家屬操作；只用于監測糖尿病人血糖控制的效果，而不能用于糖尿病的診斷和篩查，也不能作為治療藥物調整的依據。本品為重復性使用醫療器械。
健客價(jià)： ￥599
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