DavidBaker非常欣賞大自然的杰作。“這是我最喜歡的地方。”這位出生在美國西雅圖市的科學(xué)家站在華盛頓大學(xué)的一個(gè)臺階上，欣賞著(zhù)遠處海拔4400米的雷尼爾雪山說(shuō)。但如果跟著(zhù)他走進(jìn)實(shí)驗室，你很快就會(huì )發(fā)現這位計算生化學(xué)家明顯不只滿(mǎn)足于自然界的饋贈，至少在分子領(lǐng)域是這樣的。在其辦公室里一張低矮的咖啡桌上，放著(zhù)8個(gè)玩具大小的3D打印蛋白質(zhì)復制品。

　　一些呈環(huán)狀和球狀，一些則呈管狀和籠狀，在Baker及同事設計制作出它們之前，這些蛋白質(zhì)模型均不存在。

　　過(guò)去幾年，得益于基因組學(xué)和計算機學(xué)的革命性成果，Baker的團隊已經(jīng)解決了現代科學(xué)領(lǐng)域一個(gè)最大的挑戰：解釋氨基酸長(cháng)鏈如何折疊為讓“生命機器”運轉的三維蛋白質(zhì)?，F在，他和同事已經(jīng)通過(guò)這種方法設計并合成了非天然的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可以在醫藥到材料等不同領(lǐng)域發(fā)揮作用。

　　目前，這位蛋白質(zhì)設計大師已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種實(shí)驗性艾滋病病毒疫苗、旨在同時(shí)抵抗所有流感病毒毒株的新蛋白、將重組后的DNA運入細胞內的載體分子以及幫助微生物吸收大氣二氧化碳并將其轉化為有用化學(xué)物質(zhì)的新酶。Baker團隊及其合作者還報告稱(chēng)，他們正在用多達120種設計蛋白質(zhì)制作進(jìn)行可自我聚合的“籠子”，這將會(huì )打開(kāi)通往新一代分子機器的大門(mén)。

　　如果說(shuō)讀寫(xiě)DNA引發(fā)了分子生物學(xué)的一場(chǎng)革命，那么設計新蛋白的本領(lǐng)將會(huì )在幾乎所有事物身上帶來(lái)革命。“沒(méi)有人知道它意味著(zhù)什么”，因為它有著(zhù)影響數十個(gè)不同學(xué)科的潛力，馬里蘭大學(xué)帕克分校蛋白折疊專(zhuān)家JohnMoult說(shuō)，“它完全是革命性的。”

　　從DNA到蛋白質(zhì)

　　構建蛋白質(zhì)的機制對地球上的所有生命來(lái)說(shuō)都是最根本的。解決這一問(wèn)題的一個(gè)方法是在實(shí)驗上確定蛋白質(zhì)的結構，比如通過(guò)諸如X光結晶法以及核磁共振（NMR）檢測等。然而，這些方法不僅緩慢，而且昂貴。即便在今天，國際蛋白質(zhì)數據庫僅儲存著(zhù)大約11萬(wàn)種蛋白質(zhì)的結構，而科學(xué)家認為蛋白質(zhì)的種類(lèi)卻有億萬(wàn)種，乃至更多。

　　了解其他蛋白質(zhì)的三維結構有助于生化學(xué)家洞察每個(gè)分子的功能。為此，Baker等計算機建模專(zhuān)家嘗試利用計算機模型解決蛋白折疊的問(wèn)題。

　　研究人員想到了兩種主要的折疊模型。其中，同源建模是將一個(gè)目標蛋白的氨基酸序列與一個(gè)模板（擁有類(lèi)似序列且已知其三維模型的蛋白質(zhì)）進(jìn)行對比。但這種方法卻存在一個(gè)主要問(wèn)題：盡管研究人員已經(jīng)進(jìn)行了大量昂貴的X光結晶法以及核磁共振檢測，但依然沒(méi)有足夠的已知其結構的蛋白質(zhì)可以用作模板。

　　而在20多年前，當Baker開(kāi)始在華盛頓大學(xué)任教時(shí)，當時(shí)的模板數量就更少。這促使他跟蹤第二種方式，即從頭建模，該方法是通過(guò)計算相鄰氨基酸之間的拉力和推力，以此預測蛋白質(zhì)的結構。Baker還成立了一個(gè)生化實(shí)驗室研究氨基酸之間的互動(dòng)，從而幫助他建模。

　　通過(guò)這種更加強大的計算能力，他們創(chuàng )建了一個(gè)眾包性的外延項目（名字是Rosetta@home），該項目可以讓人們將閑置的計算機用于需要進(jìn)行的計算，從而研究所有潛在的蛋白折疊。隨后，他們還添加了一個(gè)叫作Foldit的視頻游戲外延，可以讓偏遠用戶(hù)的獨特蛋白折疊觀(guān)點(diǎn)指導Rosetta的計算。該方法吸引了來(lái)自國際科學(xué)界的100多萬(wàn)名用戶(hù)，此外還收到了包括從設計新蛋白到預測蛋白與DNA互動(dòng)方式等在內的20多個(gè)軟件包。

　　“David做的最聰明的一件事是成立了一個(gè)社群。”Baker此前的博士后、華盛頓大學(xué)蛋白設計研究所研究員NeilKing說(shuō)?，F在約有400名活躍的科學(xué)家持續更新及改進(jìn)Rosetta軟件。該項目可供科研人員和非營(yíng)利用戶(hù)免費使用，但是會(huì )向企業(yè)收取3.5萬(wàn)美元的費用。

　　基因組學(xué)線(xiàn)索

　　盡管Rosetta非常成功，但其仍有局限性。該軟件在預測氨基酸長(cháng)度小于100的小蛋白質(zhì)結構方面非常精確，但是和其他從頭建模的軟件一樣，它在構建大蛋白質(zhì)分子時(shí)卻存在困難。幾年前，Baker開(kāi)始設想能解構大多數蛋白質(zhì)結構的方法。

　　上世紀90年代計算生物學(xué)家ChrisSander提出的一項技術(shù)給他打開(kāi)了一扇窗戶(hù)。Sanders等人很好奇基因序列是否有助于分辨那些展開(kāi)時(shí)距離遙遠、折疊成三維結構后彼此臨近的氨基酸對。他推理認為，那些比鄰的氨基酸對對蛋白質(zhì)的功能非常關(guān)鍵，并提出那些對蛋白質(zhì)結構非常必要的特定氨基酸對可能會(huì )共同演化。

　　Baker和同事意識到掃描基因組能夠給Rosetta的從頭建模提供新的約束條件，他們抓住了這個(gè)機會(huì )寫(xiě)了一個(gè)叫作Gremlin的新軟件，可以同時(shí)對比基因序列，并呈現所有可能同時(shí)進(jìn)化的氨基酸對。“我們很自然地將它運用到Rosetta中。”Baker說(shuō)。

　　其產(chǎn)生的結果非常有力，它讓Rosetta成為普遍認為的最好的從頭建模方式，而且它背后還有著(zhù)更加深遠的含義。5年前，從頭建模僅僅確定了約8000個(gè)沒(méi)有模板的蛋白質(zhì)家族的56個(gè)蛋白。而從那以后，僅是Baker的團隊就補充了900個(gè)蛋白質(zhì)結構。哈佛醫學(xué)院的DeboraMarks認為，這種方式已經(jīng)適用于4700個(gè)蛋白質(zhì)家族。隨著(zhù)基因組數據大規模涌入科學(xué)庫，Baker和Sander預測，讓蛋白折疊模型擁有足夠共同演化的氨基酸對數據以解開(kāi)幾乎任何蛋白質(zhì)結構，可能只需要兩三年時(shí)間。

　　“萬(wàn)能”蛋白質(zhì)

　　對于Baker來(lái)說(shuō)，這只是開(kāi)始。隨著(zhù)Rosetta運算能力的穩步提升以及計算能力的日益強大，Baker的團隊已經(jīng)掌握了蛋白折疊的規律，他們已開(kāi)始利用這些知識嘗試“超越大自然的創(chuàng )作物”。“生物醫學(xué)界幾乎所有的東西都會(huì )因為能夠制作出更好的蛋白質(zhì)而受到影響。”哈佛大學(xué)合成生物學(xué)家GeorgeChurch說(shuō)。

　　Baker注意到，數十年來(lái)科學(xué)家一直在追求一種他稱(chēng)之為“尼安德特人蛋白質(zhì)設計”的策略，它意味著(zhù)可以扭曲現有的蛋白基因，使其做一些新事情。“我們過(guò)去一直受限于自然界存在的物質(zhì)……現在我們能夠讓生物進(jìn)化走捷徑，設計出解決現代問(wèn)題的蛋白質(zhì)。”

　　而且，非天然蛋白質(zhì)的潛在應用不只局限于醫藥領(lǐng)域。Baker及其同事還將一種叫作綠色熒光蛋白分子的120個(gè)副本聚合到一個(gè)籠子上，創(chuàng )建了當它們在組織內移動(dòng)時(shí)能夠通過(guò)光亮輔助研究的“納米燈籠”。

　　預測氨基酸序列如何折疊的能力有助于了解蛋白質(zhì)如何發(fā)揮作用，由此打開(kāi)了設計出能夠催化特定化學(xué)反應或是可用作醫藥、材料的新蛋白通道。這些蛋白基因能夠在合成之后植入自然界生成蛋白質(zhì)的微生物體內。去年，Baker的團隊和合作者報告稱(chēng)他們在細菌體內設計了一種全新的新陳代謝通道，它是用一個(gè)人工設計的能讓微生物將大氣二氧化碳轉化為燃料和化學(xué)物質(zhì)的蛋白質(zhì)實(shí)現的。

　　在一項或許可以稱(chēng)為迄今為止最發(fā)人深省的研究中，Baker團隊設計了能夠攜帶信息的蛋白，模仿DNA的4個(gè)核酸信使在DNA分子有名的雙螺旋結構中結合、纏繞?，F在，這些蛋白質(zhì)螺旋結構尚不能傳遞細胞能讀取的遺傳信息。但它們具有深遠的象征意義：蛋白設計者已經(jīng)超越了自然的限制，現在限制他們的只有自己的想象力。“我們可以利用功能性蛋白建立一個(gè)全新的世界。”Baker說(shuō)。