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Nusinersen三期臨床提前終止,有望成為首個(gè)重磅RNA藥物

2016-08-02 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:脊髓性肌肉萎縮癥是一種罕見(jiàn)的遺傳病,是嬰兒頭號殺手,由于SMN1失活變異造成。但人體還有一個(gè)序列極其相近的SMN2基因。但這個(gè)基因表達時(shí)缺失7號外顯子,導致蛋白略短,很快被降解。Nusinersen和SMN2前mRNA結合,促進(jìn)7號外顯子編入mRNA中,因此產(chǎn)生功能類(lèi)似SMN1的蛋白。

  今天Ionis和百健的SMN2反譯RNA藥物Nusinersen在一個(gè)兒童脊髓性肌肉萎縮癥的三期臨床因中期分析顯示達到試驗一級終點(diǎn)而被提前終止。在這個(gè)叫做ENDEAR的試驗中,111名7個(gè)月以下嬰兒的運動(dòng)技能有明顯改進(jìn)。如果上市這將是繼眼病藥物Formivisen和純合家族高血脂癥藥物Mipomersen之后第三個(gè)上市的RNA藥物。但和前兩個(gè)藥物不同,Nusinersen峰值銷(xiāo)售有望達到10-20億美元,成為首個(gè)重磅RNA藥物。雖然百健擁有這個(gè)產(chǎn)品的多半產(chǎn)權,但今天Ionis市值增長(cháng)卻遠高于百健。股市的非理性可見(jiàn)一斑。

  脊髓性肌肉萎縮癥是一種罕見(jiàn)的遺傳病,是嬰兒頭號殺手,由于SMN1失活變異造成。但人體還有一個(gè)序列極其相近的SMN2基因。但這個(gè)基因表達時(shí)缺失7號外顯子,導致蛋白略短,很快被降解。Nusinersen和SMN2前mRNA結合,促進(jìn)7號外顯子編入mRNA中,因此產(chǎn)生功能類(lèi)似SMN1的蛋白。

  脊髓性肌肉萎縮癥有四種致命程度不同的亞型,其中一型最致命,也就是今天試驗中的這類(lèi)病人。這類(lèi)病兒終生無(wú)法行動(dòng),甚至無(wú)法坐起來(lái),所以是明顯的未滿(mǎn)足醫療需求,但目前沒(méi)有任何上市藥物。今天這個(gè)試驗一級終點(diǎn)并非試驗最初終點(diǎn)。最初終點(diǎn)是死亡或長(cháng)久使用呼吸機,但后來(lái)Ionis和百健把一級終點(diǎn)改成了現在的終點(diǎn)。雖然Nusinersen明顯改善了這個(gè)終點(diǎn),但具體數據并未公布,所以市場(chǎng)表現現在還無(wú)法準確預測。RNA藥物安全性一直是個(gè)隱患,但Ionis稱(chēng)這個(gè)藥物耐受良好。

  RNA藥物研發(fā)已有30年歷史,雖然20年前Formivisen就上市了,但這個(gè)藥物根本不掙錢(qián),已經(jīng)撤市。眼藥是DNA、RNA藥物的首選適應癥因為眼睛是個(gè)獨立王國,受系統分布、代謝的影響小。另一個(gè)藥物Mipomersen也是很小的適應癥,而且有多個(gè)傳統藥物競爭,所以商業(yè)價(jià)值也有限。RNA藥物系統分布很差,主要在肝臟蓄積。膽固醇主要在肝臟合成,Mipomersen代表早期主攻肝臟靶點(diǎn)的觀(guān)念。Nusinersen直接中樞給藥,雖然有血腦屏障保護,但畢竟擺脫了肝臟靶點(diǎn)局限。

  RNA藥物和傳統藥物比未知更多,所以給7個(gè)月以下兒童無(wú)疑是個(gè)巨大風(fēng)險。但這個(gè)疾病病理非常清楚,所以療效相對容易檢測。這和降糖藥、心臟病等必須花上億美元做三期臨床才知道是否能夠上市的慢性病藥物比,風(fēng)險大大提前,因此可以說(shuō)總風(fēng)險反而更低。

  RNA和單克隆抗體藥物類(lèi)似,都用了30年才出現重要產(chǎn)品。有趣的是百健這個(gè)年輕的企業(yè)先后參與了這兩個(gè)顛覆性技術(shù)的商業(yè)化,而很多制藥巨頭卻來(lái)也匆匆、去也匆匆,先后退出這個(gè)領(lǐng)域。百健今年和賓大簽訂了20億美元的基因療法合作,可見(jiàn)對新技術(shù)十分投入。但這樣一個(gè)先鋒企業(yè)的當家產(chǎn)品卻是富馬酸二甲酯這個(gè)機理不清、結構超級簡(jiǎn)單的小分子藥物,百健可以算是科學(xué)決定商業(yè)的典范。

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