新英格蘭醫學(xué)雜志（NEJM）最近報道，在一個(gè)適應性的I-SPY2二期臨床試驗中，艾伯維的PARP抑制劑Veliparib和卡鉑聯(lián)用作為輔助療法，對于復發(fā)風(fēng)險高的三陰性乳腺癌和標準療法相比明顯提高了療效，但同時(shí)也增加了不良事件的發(fā)生率。該I-SPY2試驗是一項多中心、開(kāi)放標簽的對照實(shí)驗，主要實(shí)驗終點(diǎn)是病理學(xué)完全緩解。其中三陰乳腺癌（亞組）治療組有72位患者參與，對照組有44位受試者。結果發(fā)現治療組完全病理學(xué)應答率為51%，明顯高于標準化療組的26%。模型計算指出這個(gè)臨床研究進(jìn)入三期試驗有88%的成功可能性。

　　三陰乳腺癌是人表皮生長(cháng)因子受體（humanepidermalgrowthfactorreceptortype2，HER-2）、雌激素受體（estrogen-receptor，ER）、和孕激素受體（progesterone-receptor，PR）的表達均為陰性的一種乳腺癌。由于受體表達陰性，這類(lèi)乳腺癌對于激素治療不敏感，對于象赫賽?。℉erceptin）等靶向藥物的治療效果也不好，是預后較差的一種乳腺癌。目前三陰乳腺癌的標準療法是手術(shù)輔以紫杉醇化療。尤其是轉移性的三陰乳腺癌目前還缺乏行之有效的治療方案。

　　PARP抑制劑治療三陰乳腺癌5年前曾轟動(dòng)一時(shí)。在一個(gè)二期臨床試驗中，賽諾菲的Iniparib與化療聯(lián)合可以明顯改善轉移性三陰乳腺癌的預后，而且這個(gè)結果也發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上。遺憾的是該二期臨床結果并未能在后來(lái)的3期臨床試驗中被驗證。更烏龍的是后來(lái)有幾個(gè)實(shí)驗室證明，Iniparib也不是真正意義上的PARP抑制劑，不僅在體內迅速代謝而且對PARP的抑制活性也非常低（微摩爾數量級）。

　　和Iniparib不同，Veliparib是口服、強效、高選擇性的PARP抑制劑，是該領(lǐng)域較有競爭力的一個(gè)在研產(chǎn)品。這個(gè)I-SPY2TRIAL（InvestigationofSerialStudiestoPredictYourTherapeuticResponsethroughImagingandMolecularAnaLysis2）二期臨床采用了多個(gè)最新的臨床設計理念，其中包括適應性（adaptive）設計，而且顧名思義通過(guò)影像學(xué)和分子診斷結果預測臨床療效。適應性設計是指在臨床試驗開(kāi)始后，根據試驗中已經(jīng)積累的信息，允許動(dòng)態(tài)修改試驗規則和（或）統計規則的某些方面，以做到既保證試驗順利進(jìn)行，又不破壞試驗的有效性、科學(xué)性和完整性。試驗過(guò)程中允許修改的參數包括用藥劑量、各試驗臂樣本數、試驗藥物、入選標準或者這些當中一種或多種組合。

　　適應性臨床設計和我們經(jīng)常討論的“先打槍后畫(huà)靶”有本質(zhì)區別。適應性試驗設計的參數演變都是事先設計而不是“事后分析”。是基于盲法和模糊的數據分析，通過(guò)試驗模擬在一項或多項指定的臨床試驗設計元素的基礎上，對正在進(jìn)行的試驗進(jìn)行修改和調整，以便消除試驗過(guò)程中的無(wú)效治療。這樣不僅加速了試驗的進(jìn)展，而且降低了成本，又有相對可靠的科學(xué)依據。適應性臨床設計是根據FDA在2010年頒布的《適應性試驗設計指導原則》設計的，其中I-SPY2TRIAL是最新也是最為知名的適應性研究項目。到目前為止I-SPY2TRIAL的臨床試驗應該不超過(guò)20例。適應性設計與傳統設計相比，具有設計靈活、節約成本、縮短研發(fā)時(shí)間、符合倫理等許多優(yōu)點(diǎn)。

　　Veliparib的I-SPY2TRIAL試驗設計包括18歲以上，腫塊直徑大于2.5厘米，而且之前未接受過(guò)化療的二期或三期乳腺癌患者，但排除那些潛在對化療不敏感的人群。所有受試者根據人表皮生長(cháng)因子受體、激素受體、和70種基因篩查分為8個(gè)亞組，每一個(gè)亞組依據適應性試驗設計選擇治療組和相對應的標準療法對照組（篩選流程見(jiàn)下圖）。結果發(fā)現三陰乳腺癌亞群的治療組和對照組的病理學(xué)完全應答率表現較大差別（見(jiàn)上圖），但治療組不良反應的發(fā)生率也高于標準療法。

　　由上圖病人入組情況來(lái)看，Veliparib的I-SPY2TRIAL二期臨床一次篩選多種基因圖譜的病例，由此發(fā)現Veliparib/卡鉑組合對三陰乳腺癌有效，而且根據模擬計算相應的三期臨床成功率達到88%。雖然Veliparib和最近的“網(wǎng)紅”niraparib（Tesaro）和talazoparib（Medivation）相比比較低調，但是Veliparib在包括三陰乳腺啊、非小細胞肺癌等幾個(gè)領(lǐng)域作為聯(lián)合或輔助用藥領(lǐng)先其它PARP抑制劑。