檢查點(diǎn)抑制劑的成功是癌癥治療領(lǐng)域一項重大的進(jìn)步，因為它與化療或靶向療法截然不同。PD-1和CTLA-4抗體是癌癥免疫療法中的重要成員，為晚期黑色素瘤患者帶來(lái)了前所未有的希望，并且在其它癌癥類(lèi)型中也顯示出了巨大的潛力。

　　然而，這種療法也導致了一些獨特的、通常與免疫相關(guān)的不良反應（adverseeventsthataremostlyimmune-related，irAEs）?；颊呙庖呦到y的激活有時(shí)會(huì )導致嚴重的、甚至致命的毒副作用。早期識別和管理這些irAEs對臨床醫生至關(guān)重要，這將有助于更加成功、安全的使用這些新型免疫療法藥物。

　　今年5月，作者們概括了靶向PD-1和CTLA-4的檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應，旨在為癌癥免疫療法更好的應用提供一些通用準則。

　　CTLA-4及PD-1抗體

　　在過(guò)去的十年里，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了2個(gè)靶向CTLA-4的全人源化單克隆抗體，分別為ipilimumab和tremelimumab，最初主要是在晚期黑色素瘤患者中進(jìn)行測試。初步調查中，這兩個(gè)抗體的響應率是相似的，但在兩個(gè)隨機臨床試驗中，只有ipilimumab治療帶來(lái)了重要的生存益處。

　　Ipilimumab分別在2011年3月、7月獲得了FDA和EMEA的批準，作為單一用藥，治療轉移性黑色素瘤。文章表示，ipilimumab和tremelimumab正被積極開(kāi)發(fā)用于治療其它類(lèi)型的癌癥，如非小細胞肺癌、前列腺癌和間皮瘤。

　　值得注意的是，今年2月29日，tremelimumab目前的開(kāi)發(fā)商阿斯利康宣布，該藥作為二線(xiàn)或三線(xiàn)療法治療不可切除的惡性間皮瘤的IIb期臨床試驗沒(méi)能達到總生存期的主要終點(diǎn)（primaryendpointofoverallsurvival）。盡管這一試驗宣告失敗，但公司認為tremelimumab依然是Immuno-Oncology產(chǎn)品線(xiàn)聯(lián)合治療策略中的關(guān)鍵組成部分。

　　另一種已經(jīng)成功實(shí)現臨床轉化的免疫檢查點(diǎn)是PD-1。目前，有兩個(gè)PD-1抗體獲批，分別為Nivolumab和Pembrolizumab。前者已“拿下”4個(gè)適應癥，包括黑色素瘤、肺癌、腎癌以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，后者獲批的適應癥包括黑色素瘤和肺癌。

　　調節機制

　　CTLA-4和PD-1受體的作用都是調節T細胞活性，但是機制不同。因此，對應的抗體調節T細胞免疫響應的程度也不同。

　　CTLA-4是在T細胞上表達的免疫檢查點(diǎn)受體。它的激活主要會(huì )抑制淋巴組織中T細胞活化早期階段的免疫響應。此外，CTLA-4還在調節性T細胞（TREG）中表達。這是一種在腫瘤微環(huán)境中抑制免疫響應的T細胞。因此，阻斷CTLA-4會(huì )導致廣泛的、非特異性的免疫響應激活。這種對免疫系統廣泛的激活作用解釋了CTLA-4抗體為何會(huì )引發(fā)多種不良反應。

　　與CTLA-4不同，PD-1主要在周?chē)M織（peripheraltissues）和腫瘤微環(huán)境中與它的配體相互作用。PD-1有兩個(gè)配體：PD-L1和PD-L2。PD-1抑制劑在腫瘤微環(huán)境和組織中靶向T細胞更具特異性。因此，相比阻斷CTLA-4，PD-1抗體帶來(lái)的不良反應更有限。

　　不良反應

　　通過(guò)對免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗的研究，作者們發(fā)現，它們可能會(huì )在任何組織、器官或系統中導致免疫介導的不良反應。PD-1和CTLA-4抑制劑的副作用通常發(fā)生在皮膚、胃腸道、肝臟和內分泌系統，包括瘙癢、皮疹、惡心、腹瀉和甲狀腺疾病。

　　這一綜述詳細匯總了CTLA-4抗體的毒性反應，重點(diǎn)介紹了小腸結腸炎和/或腹瀉、皮膚和內分泌相關(guān)反應。

　　如何管理

　　與其它抗癌藥不同的是，檢查點(diǎn)抑制劑靶向的是免疫系統，而不是腫瘤。文章表示，這些由免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療帶來(lái)的irAEs通?？梢愿鶕?jīng)驗進(jìn)行管理，且教育和溝通是成功管理患者的關(guān)鍵因素。

　　腫瘤專(zhuān)家們需要對這些毒性作用背后的潛在機制有很好的了解。此外，借助一些其它領(lǐng)域的專(zhuān)家（如胃腸病學(xué)家、肝臟病學(xué)家、內分泌學(xué)家、神經(jīng)學(xué)家或皮膚科醫生）來(lái)管理這些特殊的副作用也是可以考慮的。當然，病人教育也是必不可少的。

　　據悉，FDARiskEvaluationandMitigationStrategy已經(jīng)提出了ipilimumab引發(fā)的irAEs的管理指導方針。作者們認為，pembrolizumab、nivolumab以及聯(lián)合治療的副作用的管理也需要相似的指導方針。

　　一般來(lái)說(shuō)，不干擾日常生活能力的1-2級不良反應是進(jìn)行對癥管理，通常不需要降低劑量或停止治療（圖4）。文章重點(diǎn)介紹了皮膚疾病、胃腸道功能紊亂以及內分泌失調的管理策略。

　　檢查點(diǎn)抑制劑的使用帶來(lái)的不良反應與它們的抗腫瘤機制有關(guān)。醫生應該認識到這一類(lèi)革命性藥物的安全性概況。目前，還有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步探索，比如，如何實(shí)現對這些不良反應的最佳管理。未來(lái)的研究應該聚焦如何通過(guò)鑒定生物標志物（用于預測治療響應或者嚴重的自體免疫毒性風(fēng)險）優(yōu)化這些新藥的使用。