7月12日，海南省藥品不良反應監測中心接到海南和京生殖醫院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“和京醫院”）等醫院報告，部分患者因使用廣州白云山明興制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“明興制藥”）生產(chǎn)的黃體酮注射液（批號：150909、160111、160206），出現局部紅腫、硬結等嚴重不良反應。

　　目前，在海南和京生殖醫院患者中，共有136人出現注射部位紅腫、痛熱和結塊等現象。

　　海南省食藥監局表示：已要求全省醫療機構暫停使用涉事的明興制藥生產(chǎn)的3批次黃體酮注射液。并督促醫藥企業(yè)召回3個(gè)批次尚未使用的黃體酮注射液13980支。

　　海南食藥監局官網(wǎng)稱(chēng)，經(jīng)檢索，2014年1月1日至2016年7月16日，全省共收到黃體酮注射劑不良反應報告28例。2015年1月1日至2016年7月13日國家藥品不良反應監測系統中，除海南省上報的病例外，其他省沒(méi)有報告。

　　此次發(fā)生的黃體酮不良反應事件距離2015年浙江省多家醫院爆出的孕婦在注射黃體酮后出現異常癥狀事件還不到一年。

　　對于這場(chǎng)風(fēng)波，藥企與醫院各執一詞，官方檢測結果尚未公布，到底是藥品質(zhì)量問(wèn)題、運輸環(huán)節問(wèn)題抑或是醫院操作有誤仍在調查之中。

　　和京醫院：

　　可能針劑吸收不完全

　　黃體酮有保胎“萬(wàn)能藥”之稱(chēng)，廣泛適用于黃體分泌不足、孕激素缺乏引起的先兆流產(chǎn)保胎。

　　公開(kāi)信息顯示，和京醫院前身是海南省計劃生育生殖醫院，為非營(yíng)利性醫療機構。受海南省衛生和計劃生育委員會(huì )領(lǐng)導，主要開(kāi)展計劃生育技術(shù)、優(yōu)生優(yōu)育、生殖健康、不孕癥研究治療、咨詢(xún)服務(wù)和臨床醫療等服務(wù)。自2008年開(kāi)始獲準開(kāi)展輔助生殖技術(shù)。

　　“我們醫院用黃體酮十多年了，頭一次出現這么多人出現異常的情況。”和京醫院李院長(cháng)在此前公開(kāi)表示。

　　今年3月底，由于一直合作供貨黃體酮注射液的浙江藥廠(chǎng)缺貨，和京醫院經(jīng)推薦從兩家公司進(jìn)購了明興制藥生產(chǎn)的黃體酮。

　　據海南省食藥監局核查，此次出現不良反應的黃體酮注射液均從合法渠道購進(jìn)，貯存條件也都符合國家相關(guān)要求。

　　到6月初，和京醫院收到幾名患者反饋注射黃體酮針劑的位置出現紅腫、硬塊的情況。而這只是一個(gè)開(kāi)始。

　　對于注射黃體酮出現的局部紅腫、結節等現象的原因，業(yè)內人士介紹，黃體酮注射液作為油性注射劑，受藥品使用過(guò)程中注射部位、深度、注射方式等因素影響，特別是在反復注射后，可能導致藥物沒(méi)有進(jìn)入或未全部進(jìn)入易于吸收藥物的肌肉層，使注射部位局部出現反應。

　　黃體酮出現不良反應并不罕見(jiàn)，最初院方也認為是針劑的不良反應。隨著(zhù)統計人數的上升，李院長(cháng)開(kāi)始懷疑這批針劑存在問(wèn)題，并緊急調用先前使用的浙江廠(chǎng)家的黃體酮，并于6月18日停止使用明興制藥的針劑。

　　7月5日，在與明興制藥反映過(guò)問(wèn)題之后，和京醫院收到明興制藥反饋的檢測報告：各項指標都合格。

　　經(jīng)初步調查，和京醫院進(jìn)購的這一批黃體酮藥劑已經(jīng)使用了4049盒共4萬(wàn)支，出現癥狀的都是使用了160111和160206兩個(gè)批次的患者，共計3400盒。

　　李院長(cháng)認為，應該是針劑吸收不完全，對注射局部組織產(chǎn)生刺激引起反應性炎癥出現的不良反應。“正常的藥不可能兩個(gè)月吸收不了。”

　　醫院方面還表示，在明興制藥黃體酮注射液說(shuō)明書(shū)中看到，產(chǎn)品明確注明含有苯甲醇、大豆油等。但上述產(chǎn)品在不良反應項的說(shuō)明中，沒(méi)有嚴格執行通知要求，并沒(méi)有標注“反復肌肉注射本品可引起臀肌攣縮癥”的字樣。

　　7月12日，和京醫院向海南省藥品不良反應監測中心和海南省衛計委反映，食藥監局已對涉事批次針劑進(jìn)行抽樣檢驗。

　　明興制藥：

　　懷疑醫院超劑量使用

　　而此次卷入事件的另一方明興制藥是廣州白云山醫藥集團全資子公司。

　　廣州白云山明興制藥有限公司銷(xiāo)售部的一位負責人表示，“公司懷疑海南和京醫院在使用藥品上沒(méi)有按照相關(guān)規定”，醫院稱(chēng)之前用了另一個(gè)廠(chǎng)家的針劑未出現問(wèn)題，從針劑的特性看，他們生產(chǎn)的黃體酮注射液與醫院先前使用的另一廠(chǎng)家的是不同的。

　　7月20日，廣州白云山醫藥集團董事會(huì )發(fā)布澄清公告稱(chēng)，海南省藥品檢驗所正在對抽樣藥品進(jìn)行全項目檢驗，經(jīng)初步檢測，黃體酮含量等其他項目的檢驗結果均符合規定，無(wú)菌檢測項須按規定培養14天才能判斷結果，藥檢部門(mén)預計7月28日將出示全面的檢測報告。

　　2015年，明興制藥黃體酮注射液銷(xiāo)售收入為426.75萬(wàn)元，銷(xiāo)售毛利為-28.71萬(wàn)元。廣州白云山醫藥集團董事會(huì )在公告中還表示：“目前，除海南省食品藥品監督管理局緊急通知暫停銷(xiāo)售使用明興藥業(yè)生產(chǎn)的150909、160111、160206三個(gè)批號黃體酮注射液外，未收到其他省關(guān)于暫停銷(xiāo)售使用的相關(guān)通知，預計對公司經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jì)不會(huì )產(chǎn)生重大不利影響。”

　　據一位藥企質(zhì)量監管部門(mén)工作人員向法治周末記者介紹，現在大部分藥企都有著(zhù)較為完善的藥品追蹤系統，在發(fā)現問(wèn)題后的兩個(gè)小時(shí)內，就可以將同一批次藥品的生產(chǎn)記錄、流通、銷(xiāo)售情況全部調檔出來(lái)，在各省的情況一目了然。而且冷鏈運輸都有溫度追蹤記錄，如果是流通環(huán)節出現問(wèn)題也能查詢(xún)。

　　“如果是藥品質(zhì)量問(wèn)題，那么這一批次的產(chǎn)品在各省應該都會(huì )出現問(wèn)題，但此次的事故集中在一家醫院這個(gè)極小的范圍內，很難推斷原因。而且不良反應是指在正常用藥情況下出現異常情況，如果是由于醫院用量出現問(wèn)題，那么此次事件就不能定性為藥品不良反應。”上述人士說(shuō)道。

　　記者希望就明興制藥廠(chǎng)相同批次的黃體酮產(chǎn)品的銷(xiāo)路以及運輸流通情況采訪(fǎng)廣州白云山醫藥集團，截至發(fā)稿，尚未得到回復。

　　雖然此次藥品質(zhì)量是否存在問(wèn)題仍待檢驗，但明興制藥出現質(zhì)量問(wèn)題卻并非首次。

　　早在2007年，明興制藥生產(chǎn)的批號為ME3181的清開(kāi)靈膠囊就被國家食品藥品監督管理局檢出不合格，相關(guān)批次產(chǎn)品被全部召回。

　　并非首例黃體酮不良反應事件

　　北京鼎臣醫藥咨詢(xún)史立臣向記者介紹，黃體酮注射液價(jià)格低、見(jiàn)效快，是保胎常用的藥物之一。雖然此次事件尚未定性，但卻與去年底出現的群集性黃體酮不良反應有相似之處。

　　2015年底，在浙江省多地多家醫院孕婦注射使用黃體酮注射液同樣出現了紅、腫、痛等現象，涉事企業(yè)為天津金耀藥業(yè)有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“金耀藥業(yè)”）。

　　2015年9月17日，浙江省食品藥品監督管理局發(fā)布了《關(guān)于暫停銷(xiāo)售使用金耀藥業(yè)生產(chǎn)的黃體酮注射液的通知》，通知將事件定性為嚴重不良反應，要求轄區內藥品經(jīng)營(yíng)、使用單位立即暫停銷(xiāo)售使用金耀藥業(yè)生產(chǎn)的全部批次黃體酮注射液。

　　根據當時(shí)的公開(kāi)報道，一般的黃體酮藥品說(shuō)明書(shū)上都對劑量標注為“一次10~20mg，每周2~3次”，且最長(cháng)注射周期是連續10天。而在浙江的異常狀況患者中有幾名孕婦連續注射黃體酮長(cháng)達一兩個(gè)月，有的連續十幾天每天注射60mg、40mg，后來(lái)逐漸減少到每天注射20mg。各地醫院也都是針對不同的情況斟酌用藥，80mg~10mg都是常規的劑量范圍，高劑量一般是針對移植試管嬰兒的孕婦。

　　史立臣表示，兩次事件的共同點(diǎn)之一是藥企均表示產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有問(wèn)題，認為問(wèn)題環(huán)節在醫院過(guò)量用藥。

　　“而另一個(gè)共同點(diǎn)，就是集中性問(wèn)題爆發(fā)均出現在更換藥品廠(chǎng)家后3個(gè)月時(shí)間左右，而在此之前醫院均使用的是同一廠(chǎng)商浙江仙琚藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的黃體酮注射液，并未出現群集性異常狀況。”史立臣說(shuō)道。

　　對此，史立臣表示，“藥檢所的檢測項目一般是固定的幾項，出現問(wèn)題的部分可能并不在規定的檢測項目范圍內”。

　　此前浙江省的多家醫院更換廠(chǎng)家，是由于在2015年5月省級藥物新一輪招投標中，仙琚制藥沒(méi)有中標，中標的幾家單位中只有天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)黃體酮。

　　天津市藥品不良反應監測中心主任宋立剛認為，黃體酮注射液引起的孕婦硬塊問(wèn)題與該品種的劑型本身有關(guān)。無(wú)論是哪個(gè)企業(yè)生產(chǎn)的，只要是大劑量、長(cháng)療程的使用或早或晚都會(huì )出現問(wèn)題，尤其是含有苯甲醇成分的黃體酮注射液。雖然打針的過(guò)程不會(huì )痛，但長(cháng)期大劑量的注射后所留下的硬結卻很難退卻。

　　據介紹，目前國際主流醫學(xué)界已經(jīng)不再認為黃體酮可以防治流產(chǎn)，美國、日本等國也已經(jīng)將黃體酮可防治流產(chǎn)從藥物說(shuō)明書(shū)中刪除，世界衛生組織（WHO）的生殖健康圖書(shū)館（RHL）評論明確建議“應將孕激素從防止流產(chǎn)的治療藥物目錄中取消”。

　　“還要用多少孕婦的痛苦、后遺癥來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明和驗證藥品的風(fēng)險呢？”宋立剛說(shuō)道。