這個(gè)研究實(shí)在是太酷了！

　　的確，好久都沒(méi)有看到如此巧奪天工的設計了。

　　近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）和麻省理工學(xué)院（MIT）的官網(wǎng)同時(shí)發(fā)布了一條重要消息，由UCSD的JeffHasty和MIT的SangeetaBhatia帶領(lǐng)的研究團隊，在癌癥的治療領(lǐng)域又取得了激動(dòng)人心的進(jìn)展。

　　由他們研發(fā)的工程沙門(mén)氏菌可以定向給腫瘤組織釋放藥物。他們把這種工程菌和傳統的抗癌藥物同時(shí)施用于患晚期肝癌小鼠，他們驚奇的發(fā)現，腫瘤縮小了，小鼠的存活時(shí)間顯著(zhù)延長(cháng)了，這種效果比任何一種藥物單獨使用都要有效。

　　對于他們的研究成果，業(yè)界人士用了這樣幾個(gè)詞表達自己的感慨，是一個(gè)非常規，非常有前途，迷人，又令人耳目一新的美麗理念。

　　實(shí)際上，Hasty和Bhatia領(lǐng)導的研究又為難治性癌癥開(kāi)辟了一條很有前途的研究方向。

　　近年來(lái)，雖然各種治療癌癥的免疫療法層出不窮，但是對于很多惡性實(shí)體瘤，研究人員還是束手無(wú)策。一是由于實(shí)體腫瘤的深處沒(méi)有血管，一般的藥物很難抵達；二是實(shí)體瘤會(huì )不斷進(jìn)化且具備解除人體免疫系統的能力，免疫治療也拿它沒(méi)轍。如何打入實(shí)體腫瘤的內部，成為困擾研究人員的難題。

　　實(shí)際上研究人員早就注意到，由于實(shí)體腫瘤具備解除人體免疫系統的能力，總有一小撮細菌（例如沙門(mén)氏菌）為了躲避人體免疫細胞的追殺，而跑過(guò)來(lái)「投靠」實(shí)體瘤。

　　Bhatia認為，腫瘤為一些特定的細菌提供了友好的居住環(huán)境，我們就是要利用細菌這個(gè)優(yōu)勢。Hasty也表示，一些細菌已經(jīng)進(jìn)化出在腫瘤中生存的能力。

　　從1890年開(kāi)始算起，一直到今天研究人員一直在嘗試利用特定的細菌打入腫瘤內部，或者直接策反腫瘤內部的細菌。然而，那些嘗試要么是沒(méi)有效果，要么是細菌破壞腫瘤速度太快，人體難以承受。

　　Hasty和Bhatia也一樣是利用生活在腫瘤內的沙門(mén)氏菌，將抗癌藥物帶入腫瘤內部。

　　Hasty和Bhatia一共打造了三種具備特殊技能（可以產(chǎn)生三種抗癌藥物）的工程沙門(mén)氏菌。一種可以產(chǎn)生溶血素（hemolysin）分子，這個(gè)分子的技能是通過(guò)破壞腫瘤的細胞膜，達到摧毀腫瘤細胞的目的。第二種會(huì )生產(chǎn)一種蛋白，這種藥物從癌細胞內部著(zhù)手，誘導腫瘤細胞自殺身亡。第三種會(huì )產(chǎn)生另一種蛋白，這個(gè)蛋白會(huì )激活人體免疫系統，調動(dòng)人體T細胞和DC細胞等圍攻腫瘤。每一種工程沙門(mén)氏菌既可以單種作戰，亦可以聯(lián)合作戰，實(shí)現內外夾擊的海陸空式立體打擊。

　　Hasty和Bhatia研發(fā)的這種劇烈的獵殺行動(dòng)，如何才能做到不重蹈前人的覆轍呢？Hasty和Bhatia研究的創(chuàng )新之處就體現在這里。他們巧妙的在沙門(mén)氏菌里又加入了一個(gè)遺傳回路，這個(gè)遺傳回路的設計思路簡(jiǎn)直讓人拍案叫絕。

　　早在上個(gè)世紀六、七十年代，科學(xué)家就發(fā)現了細菌之間也存在交流的語(yǔ)言。研究人員發(fā)現細菌能夠向環(huán)境中釋放信號分子（AHL等），它們可以通過(guò)感知環(huán)境中信號分子濃度來(lái)了解外界微生物數量的變化，當信號分子濃度達到某個(gè)特定閾值時(shí)，所有細菌的生長(cháng)和行為就會(huì )趨向一致化。例如集體釋放毒素（抵御外敵），「睡覺(jué)」（抵御惡劣環(huán)境），或者自殺（被Hasty和Bhatia控制了?。??？茖W(xué)家給這種現象取了個(gè)名字，叫群體效應。

　　其實(shí)這個(gè)現象可以用人類(lèi)的行為做個(gè)類(lèi)比。當人類(lèi)感覺(jué)到人口增長(cháng)太快的話(huà)，有關(guān)部門(mén)就會(huì )頒布「計劃生育」政策，讓所有人同時(shí)節制生育。

　　Hasty和Bhatia設計的這個(gè)遺傳回路就是巧妙地利用了這個(gè)群體效應機制。他們首先給沙門(mén)氏菌安裝一個(gè)產(chǎn)生信號分子的表達系統，讓它可以源源不斷的產(chǎn)生信號分子AHL。然后再給沙門(mén)氏菌安裝一個(gè)受AHL濃度控制的自殺系統，當這個(gè)系統感知到外界的AHL濃度達到閾值時(shí)，啟動(dòng)自殺系統。如此一來(lái)，一套控制工程沙門(mén)氏菌群體數量的系統就打造好了。

　　一旦工程沙門(mén)氏菌感知到它們的總體數量達到臨界值，這些工程細菌就啟動(dòng)合成抗癌藥物和自毀模式，集體裂解，并一次性將它們的所有殺手锏全使出來(lái)。每次的集體自殺，都會(huì )有大約10%左右的工程菌還存活著(zhù)，它們是發(fā)動(dòng)下一輪進(jìn)攻的火種。一般情況下，18個(gè)小時(shí)之后，它們就繁殖出足夠的數量，馬上又開(kāi)啟新一輪攻勢。

　　在顯微鏡下觀(guān)察群體感應導致的工程菌自殺場(chǎng)景，為了便于觀(guān)察Hasty和Bhatia在工程細菌中加入綠色熒光蛋白基因。當工程菌生長(cháng)到一定量時(shí)，環(huán)境中AHL濃度達到閾值，綠色熒光蛋白合成和細菌裂解蛋白合成啟動(dòng)。在快鏡頭下，每閃一次綠光，猶如燎原之火，90%的細菌瞬間消失。剩下的10%又開(kāi)始繁殖，又是綠光一閃，灰飛煙滅。如此往復循環(huán)。

　　不過(guò)，從他們的研究來(lái)看，這種療法目前只適用于肝癌。因為肝臟對血液中的細菌有過(guò)濾作用，同時(shí)沙門(mén)氏菌是厭氧細菌，也會(huì )主動(dòng)選擇低氧的腫瘤內部生存。

　　研究人員還發(fā)現，從肝臟腫瘤組織中逃逸的工程細菌很快就被機體的免疫系統清除，所以基本上所有的工程菌都集中在腫瘤中。這將極大的降低該療法的副作用。

　　在小鼠實(shí)驗中，Hasty和Bhatia發(fā)現，給小鼠喂食三種工程菌組成的混合菌之后，這些細菌很快就抵達小鼠的肝腫瘤組織，對腫瘤形成一種內外夾擊之勢，促使腫瘤停止生長(cháng)。如若此時(shí)再施以化學(xué)藥物，腫瘤組織會(huì )明顯縮小，小鼠壽命延長(cháng)50%以上。

　　雖然Hasty和Bhatia的設計堪稱(chēng)巧奪天工，但是對于其他部位的腫瘤，目前他們還沒(méi)有好的解決辦法。不過(guò)他們也試圖通過(guò)加大細菌服用或者注射劑量，直接注射到腫瘤組織，以及尋找腫瘤特異性細菌等方法開(kāi)發(fā)其他腫瘤的治療方法。

　　Hasty表示，在將這種方法用于人體之前，他們還有許多問(wèn)題需要思考，他們也知道小鼠身上的成功，并不代表在人身上也可以取得同樣的成果。對于目前的研究成果，他和他的團隊表現的都很克制。也沒(méi)有釋放開(kāi)展臨床研究的信號。