今天美國生物技術(shù)公司TokaiPharmaceuticals去勢抵抗前列腺癌藥物Galeterone的一個(gè)叫做Armor3-SV三期臨床因療效被數據監察委員會(huì )提前終止。這個(gè)臨床試驗比較Galeterone與阿斯特拉/Medivation的雄激素受體拮抗劑Xtandi對轉移前列腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期的改善，結果Galeterone未能顯示能超過(guò)Xtandi，試驗因此被終止。Galeterone是Tokai唯一在臨床階段的資產(chǎn)，所以這個(gè)失敗令Tokai股票暴跌80%到1.1美元。Tokai兩年前上市時(shí)股價(jià)為15美元。

　　現在去勢抵抗前列腺癌的治療依靠Zytiga（強生）和Xtandi（阿斯特拉/Medivation），前者是Cyp17抑制劑后者是雄激素受體拮抗劑。Galeterone不僅具有這兩個(gè)靶點(diǎn)的活性，而且還可以在較高濃度（約1uM）誘導雄激素受體降解。有機理研究顯示Galeterone可以抑制去泛素酶，因而可以增加泛素化雄激素受體，加速降解。最近有一個(gè)叫做Protac的技術(shù)可以把E3連接酶帶到目標蛋白附近而加速其泛素化和降解，從而可以確證新穎靶點(diǎn)在疾病治療中的作用。這種Protac偶聯(lián)物理論上也可以作為藥物，但現在還處在非常早期的研究階段。

　　這個(gè)Armor3-SV是第一個(gè)根據精準醫學(xué)設計的前列腺癌三期臨床試驗，因為他們使用了Qiagen開(kāi)發(fā)的AR-V7檢測試劑作為招募病人標準。AR-V7是最常見(jiàn)的雄激素受體變異，因為缺失C端蛋白而活性更高。這種變異在原發(fā)前列腺癌比例不大（約20%），所以原來(lái)Tokai并未專(zhuān)門(mén)針對這類(lèi)病人。但在Tokai二期臨床開(kāi)始后有研究發(fā)現Xtandi和Zytiga復發(fā)病人AR-7變異較多（50-70%），Tokai回頭看其二期87個(gè)病人中有AR-V7變異的6個(gè)病人確實(shí)PSA降低顯著(zhù)（>50%），因此改變了方向。這種先帶槍后畫(huà)靶子是個(gè)非常危險的策略，所以很多業(yè)界人士一直不看好Armor3-SV。但是今天的事情發(fā)生后Tokai還準備繼續兩個(gè)復發(fā)前列腺癌的二期臨床試驗。

　　雖然Galeterone二期臨床的PSA療效有作弊嫌疑，但在臨床前實(shí)驗中Galeterone確實(shí)顯示比Xtandi更有效地阻斷AR-V7細胞雄激素信號通路，但是這未能轉化成病人最關(guān)心的療效。這個(gè)試驗只有148人，和當年Xtandi和Zytiga的千人以上試驗人數比也差很多。而這個(gè)試驗不是和安慰劑而是和Xtandi比較，即使真好于Xtandi也要更多人數才能看到。另外FDA在此之前也表示了對PFS作為試驗終點(diǎn)的懷疑。所以Galeterone離上市掙錢(qián)差的不止一個(gè)Armor3-SV。