腫瘤通常利用類(lèi)似于在健康細胞表面上發(fā)現的那些蛋白的蛋白進(jìn)行自我修飾，從而躲避免疫檢測。這種防護罩允許它們不被檢測地生長(cháng)，因而經(jīng)常產(chǎn)生致命性的結果。根據美國腦瘤協(xié)會(huì )的統計數據，腦瘤每年導致大約1.7萬(wàn)例死亡病例，同時(shí)每年新增4600多名兒童腦瘤確診病例。

　　通過(guò)協(xié)調一系列蛋白信號，腫瘤細胞調節它們的防護罩。這些信號通常處于被稱(chēng)作絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的中樞協(xié)調蛋白的控制之下。

　　在一項新的研究中，來(lái)自美國凱斯西儲大學(xué)醫學(xué)院的研究人員研究了一種被稱(chēng)作周期蛋白依賴(lài)性激酶5（Cdk5）的關(guān)卡蛋白，它也是一種在神經(jīng)細胞和腫瘤細胞發(fā)展中起著(zhù)至關(guān)重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。他們特地研究Cdk5在成神經(jīng)管細胞瘤（medulloblastoma）---一種常見(jiàn)的生長(cháng)迅速的兒童腦瘤---發(fā)展中的作用。他們發(fā)現這種關(guān)卡蛋白允許某些腦瘤細胞（如成神經(jīng)管細胞瘤）躲避免疫系統檢測。相關(guān)研究結果發(fā)表在2016年7月22日那期Science期刊上，論文標題為“Cdk5disruptionattenuatestumorPD-L1expressionandpromotesantitumorimmunity”。論文通信作者為凱斯西儲大學(xué)醫學(xué)院兒科學(xué)、病理學(xué)與生物醫學(xué)工程副教授A(yíng)lexHuang博士和兒科學(xué)助理教授A(yíng)gnesPetrosiute博士。

　　Huang博士解釋道，研究人員之所以研究Cdk5，是因為“它大量地表達，而且較高水平的Cdk5與黑色素癌、腦癌、乳腺癌和肺癌患者更差的臨床預后相關(guān)聯(lián)。”

　　當研究人員阻斷腫瘤細胞內部的Cdk5并將它們注射回小鼠體內后，一半以上的小鼠存活下來(lái)。而在接受仍然含有Cdk5的腫瘤細胞注射的小鼠當中，它們幾乎全部都死亡了。這提示著(zhù)Cdk5在調節小鼠免疫系統對腫瘤作出的反應中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。通過(guò)系統性地剔除這些小鼠體內的一部分白細胞，研究人員能夠鑒定出CD4+T細胞是負責清除缺乏Cdk5的腫瘤細胞和讓小鼠遠離腫瘤的主要免疫細胞。

　　表面上含有CD4分子的人T細胞（即人CD4+T細胞）部分上通過(guò)免疫信號分子干擾素-γ（IFN-γ）進(jìn)行通信。很多腫瘤細胞通過(guò)在它們自己的表面上表達一種被稱(chēng)作程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的分子破壞這種通信機制。這種PD-L1蛋白也在免疫細胞表面上發(fā)現到，在正常情形下協(xié)助“下調”免疫系統活性以便避免免疫反應完成結束后產(chǎn)生附加傷害。表面上表達PD-L1的腫瘤細胞能夠類(lèi)似地讓它們的微環(huán)境中的T細胞失活，從而逃避免疫系統檢測。

　　研究人員發(fā)現腫瘤細胞表面上的PD-L1表達與Cdk5表達相關(guān)聯(lián)。他們測試了幾種缺乏Cdk5的腫瘤細胞，結果發(fā)現它們不能夠在它們自己的表面上強勁地產(chǎn)生PD-L1以作為對免疫信號分子作出的反應。在缺乏Cdk5或PD-L1時(shí)，這些腫瘤細胞更容易被免疫系統檢測到。他們通過(guò)直接破壞腫瘤細胞中的PD-L1基因來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。在大多數小鼠中，缺乏PD-L1的腫瘤細胞不能夠發(fā)展為致命性的腫瘤。這些發(fā)現清晰地證實(shí)Cdk5在調節腫瘤產(chǎn)生PD-L1的能力中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵性的作用。

　　Huang說(shuō)，“我們發(fā)現作為一種經(jīng)常大量表達的蛋白，Cdk5控制著(zhù)腫瘤細胞如何產(chǎn)生一種重要的關(guān)卡分子PD-L1。我們的發(fā)現為為靶向Cdk5和相關(guān)信號通路的分子療法作為當前的經(jīng)常具有嚴重副作用的療法的一種替代選擇打開(kāi)大門(mén)。”

　　Cdk5在促進(jìn)PD-L1表達中所起的關(guān)鍵性作用似乎是高度特異性的。針對免疫信號分子做出反應的其他蛋白并不受腫瘤細胞中的Cdk5缺乏的影響。

　　除了觸發(fā)Cdk5在腫瘤細胞表面上表達（和最終促發(fā)PD-L1表達）之外，免疫信號分子具有很多功能。研究人員利用幾種技術(shù)梳理出將免疫信號分子與這些腫瘤蛋白連接在一起的信號通路。他們鑒定出22種蛋白不同程度地受到腫瘤細胞中Cdk5缺乏的影響，其中蛋白IRF2BP2受到的影響最大。這些蛋白可能潛在地作為未來(lái)的抗腫瘤藥物的治療靶標。

　　將近三分之一的腫瘤能夠通過(guò)阻斷PD-L1來(lái)加以治療。這項研究證實(shí)阻斷Cdk5也可能能夠阻斷腫瘤表面上的PD-L1和招募CD4+T細胞來(lái)讓腫瘤萎縮。研究人員在成神經(jīng)管細胞瘤中描述了這種信號通路，而且初步的結果提示著(zhù)它可能也應用于其他的癌癥類(lèi)型中。

　　根據美國腦瘤協(xié)會(huì )的統計數據，成神經(jīng)管細胞瘤大約占所有兒童腦瘤的五分之一。絕大多數的成神經(jīng)管細胞瘤確診病例發(fā)生于10年以下的兒童體內，而且外科手術(shù)摘除是它的主要治療手段。