在一項新的研究中，來(lái)自美國斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的研究人員發(fā)現讓腫瘤細胞展示在它們表面上的保護它們自己免受免疫系統吞噬的一種信號也在動(dòng)脈粥樣硬化---經(jīng)常導致心臟病和中風(fēng)發(fā)作---產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)作用。

　　一種能夠阻斷這種所謂的“不要吃我”信號的生物藥物如今正在癌癥患者體內進(jìn)行臨床試驗。研究人員發(fā)現在幾種心血管疾病模式小鼠體內，同樣的藥物也能夠阻止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊沉積。如果這種成功也在人體研究中重現的話(huà)，那么這種藥物可能能夠被用來(lái)治療作為世界頭號殺手的心血管疾病，而且是針對這種疾病的直接病因---動(dòng)脈粥樣硬化斑塊---而不是高膽固醇或高血壓等風(fēng)險因子來(lái)實(shí)現的。

　　論文通信作者NicholasLeeper說(shuō)，“這似乎表明心臟病可能是我們的免疫系統不能夠清除體內的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所促進(jìn)的。”

　　動(dòng)脈粥樣硬化是脂肪物質(zhì)沿著(zhù)動(dòng)脈壁堆積所造成的。隨著(zhù)時(shí)間的推移，這些脂肪物質(zhì)形成斑塊。如今，已知眾多死亡的和即將死亡的細胞堆積在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，所產(chǎn)生的炎癥使得這種斑塊脆弱和容易碎裂，而一旦破裂，就會(huì )導致心臟病和中風(fēng)發(fā)作。

　　免疫細胞不作為

　　每天，即便是健康的人體也要周轉1000億多個(gè)細胞。被稱(chēng)作巨噬細胞的免疫細胞開(kāi)展的任務(wù)之一就是達到現場(chǎng)，吞噬掉這些死亡和即將死亡的細胞，不然，它們可能開(kāi)始釋放能夠促進(jìn)炎癥產(chǎn)生的物質(zhì)。

　　人體內的很多細胞在它們的表面上攜帶一種“不要吃我”信號：蛋白CD47。這種蛋白告訴免疫系統該細胞是活的，仍然精力充沛，仍然是人健康組織的一部分。

　　正常情形下，當細胞接近死亡時(shí)，它的表面蛋白CD47開(kāi)始消失，從而讓它暴露在負責垃圾清除的巨噬細胞的作用下。但是，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊充滿(mǎn)著(zhù)死亡的和即將死亡的細胞，這些細胞應當被巨噬細胞清理掉，但是實(shí)際上卻沒(méi)有。事實(shí)上，堆積在這些斑塊中的很多細胞是死亡的巨噬細胞和其他的應當在很早之前就應被清除的血管細胞。

　　論文第一作者YokoKojima博士說(shuō)，“有如此多的死亡細胞存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的事實(shí)值得我們深思，盡管這些患病的細胞應當被巨噬細胞快速地清理掉。”

　　在這項新的研究中，Leeper、Kojima和他們的同事們對在斯坦福大學(xué)和瑞典卡羅林斯卡學(xué)院收集的上百種人冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈組織樣品進(jìn)行基因分析。他們發(fā)現相比于正常的血管組織，CD47在動(dòng)脈粥樣硬化組織中極其大量地存在，而且與產(chǎn)生不良臨床結果（如中風(fēng)）的風(fēng)險相關(guān)聯(lián)。

　　如今，人們對CD47的了解大多歸于斯坦福大學(xué)干細胞生物學(xué)與再生醫學(xué)研究所主任病理學(xué)教授IrvingWeissman博士所作的開(kāi)創(chuàng )性研究。在21世紀90年代后期和21世紀初，Weissman和他的同事首次鑒定出CD47在腫瘤細胞表面上過(guò)量表達，這有助它們逃避巨噬細胞的識別和摧毀。Weissman團隊進(jìn)一步證實(shí)利用結合和遮蓋腫瘤表面上的CD47的單克隆抗體阻斷這種蛋白能夠恢復巨噬細胞吞噬這些腫瘤細胞的能力。如今，利用CD47阻斷抗體在實(shí)體瘤患者體內開(kāi)展I期安全性臨床試驗正在進(jìn)行中。

　　由于關(guān)注Leeper實(shí)驗室的發(fā)現，Weissman提供了抗CD47抗體，這樣Leeper團隊才能夠測試它們抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的療效。

　　在實(shí)驗室培養皿中，在模擬動(dòng)脈粥樣硬化的環(huán)境下，抗CD47抗體誘導患病的、死亡的和即將死亡的平滑肌細胞和巨噬細胞清除。在幾種不同的動(dòng)脈粥樣硬化模式小鼠中，利用抗CD47抗體阻斷CD47顯著(zhù)地阻止動(dòng)脈斑塊堆積，使得它更不容易發(fā)生碎裂。很多小鼠甚至經(jīng)歷它們的動(dòng)脈斑塊縮小---一種在心血管疾病模式小鼠體內罕見(jiàn)觀(guān)察到的現象。

　　通過(guò)研究來(lái)自其他基因研究的數據，研究人員了解到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中過(guò)多的CD47與這些斑塊中已知的水平上升的促炎分子TNF-α強烈相關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步的實(shí)驗證實(shí)TNF-α活性阻止即將死亡的細胞中CD47水平逐漸下降。因此，這些細胞不容易遭受巨噬細胞吞噬，特別是在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的環(huán)境中。

　　一種惡性循環(huán)？

　　Leeper說(shuō)，“問(wèn)題可能在于一種死循環(huán)：TNF-α促進(jìn)的CD47過(guò)表達阻止巨噬細胞清除在動(dòng)脈粥樣硬化病灶中即將死亡的細胞。這些細胞釋放促進(jìn)附近的細胞產(chǎn)生更多的TNF-α的物質(zhì)。”

　　Leeper和Weissman說(shuō)，他們希望在患者的臨床試驗中找出CD47阻斷抗體是否將有效地阻斷這種惡性循環(huán)。

　　Weissman說(shuō)，“這為這些抗體在非癌變的病理狀態(tài)---細胞增殖是患病細胞的主要性質(zhì)---下使用打開(kāi)大門(mén)。”

　　Leeper說(shuō)，在小鼠實(shí)驗中，抗CD47抗體的一種副作用是短暫的貧血。他說(shuō)，“年輕的紅細胞表面上具有高水平的CD47，這就告訴巨噬細胞別管它們。衰老的紅細胞丟失這種保護，允許巨噬細胞將它們從細胞群體中清除。”抗CD47抗體讓這些衰老的細胞更容易遭受巨噬細胞攻擊。但是在這些小鼠中，貧血似乎相當快地好轉，這是因為它們通過(guò)產(chǎn)生大量新鮮的表面上具有高水平CD47的紅細胞來(lái)加以適應。

　　Leeper和Weissman已針對這項研究申請了一篇專(zhuān)利，該專(zhuān)利描述了通過(guò)抑制CD47阻止動(dòng)脈粥樣硬化。