在一項新的研究中，來(lái)自美國、荷蘭、西班牙和瑞士的研究人員揭示出一種完全不曾意料到的乳腺癌耐藥性產(chǎn)生機制，該機制不再需要發(fā)生BRCA1或BRCA2基因突變的乳腺癌細胞重新建立DNA損傷修復過(guò)程。
在正常的細胞中，蛋白BRCA1和BRCA2起著(zhù)DNA損傷感應器、檢測器和響應器的作用。它們執行復雜的功能，促進(jìn)受損DNA修復。遺傳某些BRCA1或BRCA2基因突變的個(gè)人存在缺陷性的DNA修復和有增加的風(fēng)險患上乳腺癌、卵巢癌和其他癌癥。特別地，BRCA1和BRCA2突變導致20%～25%的遺傳性乳腺癌，占全部乳腺癌的5%～10%。在發(fā)生BRCA1或BRCA2突變的細胞中，修復DNA斷裂的能力下降使得細胞對DNA損傷藥物比較敏感。然而，乳腺癌最終對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。一種記載的乳腺癌產(chǎn)生化療藥物耐藥性的機制是通過(guò)精確地恢復DNA修復途徑，從而修復化療藥物導致的DNA斷裂。
Nussenzweig實(shí)驗室在過(guò)去十年一直在努力理解在正常狀態(tài)和病變狀態(tài)下調節DNA修復的細胞機制。Nussenzweig說(shuō)，“正是腫瘤細胞進(jìn)化出不再需要DNA準確修復的復雜機制才成為我們開(kāi)展研究的基礎。更加深入了解促進(jìn)發(fā)生BRCA1或BRCA2基因突變的細胞產(chǎn)生耐藥性機制將導致開(kāi)發(fā)出靶向腫瘤特異性弱點(diǎn)的新療法。”
在這項新的研究中，Nussenzweig和同事們將DNA復制叉的保護和穩定化作為發(fā)生BRCA1/2突變的乳腺癌和卵巢癌產(chǎn)生耐藥性的一種主要促進(jìn)機制。DNA復制是一種細胞過(guò)程：將單個(gè)DNA分子產(chǎn)生兩個(gè)無(wú)法區分的拷貝。這種DAN拷貝過(guò)程是細胞分裂中的一個(gè)必不可少的步驟，而且是被稱(chēng)作復制叉的位置上發(fā)生的。
當復制叉沿著(zhù)DNA分子移動(dòng)時(shí)，它的移動(dòng)能夠被存在的大量不同的DNA結構和蛋白---一起被泛稱(chēng)為復制叉障礙物（replicationforkbarrier）---所破壞掉。破壞復制叉遷移會(huì )導致它停止移動(dòng)。一旦復制叉停止移動(dòng)，BRCA1和BRCA2蛋白就被召喚出來(lái)保護新合成出的DNA鏈。如果這兩種蛋白不存在的話(huà)，這種復制叉就去穩定化，而且新合成的DNA鏈也被降解，從而增加基因組的不穩定性和增加對DNA損傷藥物的敏感性。
研究人員能夠鑒定出PTIP、CHD4和PARP1等其他蛋白通過(guò)招募降解新合成DNA的酶積極地促進(jìn)復制叉去穩定化。這些蛋白的缺乏將會(huì )保護復制叉處的DNA免受降解并且顯著(zhù)地逆轉發(fā)生BRCA1基因突變的細胞和發(fā)生BRCA2基因突變的細胞的藥物敏感性，使得它們產(chǎn)生化療藥物耐藥性。鑒于破壞多種蛋白的活性導致相同的復制叉終點(diǎn)保護，這項研究也突出強調了腫瘤細胞躲避化療藥物介入和獲得耐藥性的復雜性。這些結果在臨床條件下是特別有意義的，這是因為這些蛋白的表達似乎是患有發(fā)生BRCA1和BRCA2基因突變的癌癥的病人將如何對利用DNA損傷試劑進(jìn)行化療作出反應的一種標志物。
總之，這些結果強調了復制叉障礙物在BRCA1/2發(fā)生突變的情形下對基因組不穩定性和藥物敏感性的重要性。這些結果也提示著(zhù)細胞中的這些蛋白水平可能被用來(lái)作為發(fā)生BRCA1/2突變的癌癥的一種預后因子。
Nussenzweig作出結論，這項研究挑戰了這個(gè)領(lǐng)域的當前觀(guān)念：發(fā)生BRCA1/2突變的細胞能夠產(chǎn)生化療藥物耐藥性的唯一方式就是恢復因BRCA1/2基因發(fā)生突變而遭受損傷的DNA修復途徑。
結腸癌輔助化療：卡培他濱適用于 Dukes’ C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類(lèi)藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無(wú)病生存期（DFS）不亞于 5－氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) ?？ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長(cháng)總生存期（OS），但已有試驗數據表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無(wú)病生存 期。醫師在開(kāi)具處方使用卡培他濱單藥對 D
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健客價(jià)： ￥4.5用于治療抗雌激素治療無(wú)效的晚期乳腺癌絕經(jīng)后患者。
健客價(jià)： ￥124適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療等。
健客價(jià)： ￥677適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。
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