磷酸酶是一類(lèi)在許多細胞信號傳導通路中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)，但科學(xué)家們很難找到有效的小分子化合物去抑制它們的功能，并且研發(fā)相應藥物。最近，諾華生物醫學(xué)研究院（NIBR）的科研人員設計了一種非常新穎的方式來(lái)限制其中一個(gè)磷酸酶——SHP2。他們發(fā)現了幾種化合物可以“沉默”，或者說(shuō)“關(guān)閉”其蛋白功能。該研究小組繼續證明了這種化合物可以像“分子膠水”一樣在小鼠模型里面殺死人類(lèi)癌細胞，NIBR的科研人員正在針對這些化合物進(jìn)行優(yōu)化，旨在發(fā)展成適合人體的新型抗癌藥物。

　　本論文的通訊作者之一PascalFortin博士解釋說(shuō)：“SHP2行使其功能就像門(mén)上面的合頁(yè)一樣：只有當它處于打開(kāi)狀態(tài)的時(shí)候才有蛋白活性。如果它一合上，就沒(méi)有功能了。我們首次發(fā)現這類(lèi)分子藥物前體，它們可以像‘膠水’一般把SHP2粘合起來(lái)，起到抑制SHP2蛋白活性的作用。”

　　為什么NIBR的科研人員會(huì )對SHP2感興趣呢？SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2（Srchomologyphosphotyrosylphosphatase2），多位于EGFR，FGFR2，HER2和ALK等受體酪氨酸激酶下游，參與MAPK等諸多重要的信號通路來(lái)調控細胞生長(cháng)和分裂。SHP2與多種癌癥致病息息相關(guān)。

　　正因為它在許多不同癌癥里的作用，早在2007年，本論文的第一作者Ying-NanChen就提出靶向SHP2的理念。“在過(guò)去的5年中，我們已經(jīng)逐步意識到SHP2比我們原來(lái)所想象的更加重要。”她說(shuō)道。

　　對SHP2的深度理解源于一項大規模的基因敲除實(shí)驗。NIBR的研究人員以390多條人類(lèi)癌細胞系為基礎，逐一敲除掉了約7500個(gè)基因（大約人類(lèi)基因組的三分之一），然后去觀(guān)察細胞行為。該小組發(fā)現了一個(gè)令人震驚的現象：SHP2表達水平的降低很容易抑制癌細胞的存活，也就是說(shuō)癌細胞們非常依賴(lài)SHP2蛋白活性。鑒于SHP2抑制劑已明確的治療潛力，研究人員更加下決心去尋找分子候選物。但他們必須克服一大主要障礙：該蛋白質(zhì)的結構。

　　負責SHP2活性的主要部位具有巨大的正電荷，比較易于吸引帶負電荷的分子。NIBR的科學(xué)家們以前已經(jīng)發(fā)現了好幾個(gè)可以阻止SHP2功能的化合物，但它們都帶負電荷。因為帶電分子很難穿過(guò)細胞膜并到達它們的靶標，這一特點(diǎn)使得這些分子化合物很難成為有潛力的候選藥物，

　　NIBR的蛋白質(zhì)組化學(xué)中心的執行董事、本文的另一通訊作者TravisStams說(shuō)道：“在集中瞄準SHP2的活性位點(diǎn)兩年之后，我們決定采取退后一步、另辟蹊徑。我們有一種預感，可能用一種截然不同的方式來(lái)關(guān)閉這種蛋白的功能。”

　　研究人員于是把目光投入到SHP2的不同構象上。他們意識到，只有當該蛋白質(zhì)像合頁(yè)一樣打開(kāi)的時(shí)候，活性位點(diǎn)才有可能露出來(lái)。是不是把SHP2蛋白質(zhì)像“關(guān)門(mén)”一樣合上，就能夠關(guān)閉沉默它的活性呢？于是該團隊設計了一個(gè)非常規的、多步驟化學(xué)篩選。

　　使用晶體學(xué)和誘變實(shí)驗，科學(xué)家們發(fā)現了一類(lèi)化合物，它們可以填補SHP2蛋白質(zhì)上靠近“轉軸”處的一個(gè)洞，然后像“膠水”一樣把其粘起來(lái)。當他們把這種“分子膠水”使用到長(cháng)有癌細胞的小鼠體內，癌細胞竟然最終消失了。

　　PascalFortin博士認為：“我們的發(fā)現具有治療各種頑固性血癌和實(shí)體瘤的潛力。不僅如此，這也可能影響相關(guān)的腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域，因為有一些證據表明SHP2可以調節免疫功能。”

　　值得強調的是，這一發(fā)現挑戰藥物研發(fā)行業(yè)的傳統觀(guān)點(diǎn)，也許越來(lái)越多磷酸酶抑制劑可被發(fā)現、研發(fā)，廣泛用于抗癌前線(xiàn)。