“‘絕癥’不絕望”這個(gè)系列是一位優(yōu)秀的美國科學(xué)家，同時(shí)也是四期癌癥患者的博客連載。作者TomMarsilje博士是菠蘿的同事，翻譯由諾華制藥一批優(yōu)秀中國科學(xué)家義務(wù)完成。

　　對美國臨床腫瘤2016年會(huì )（ASCO）里面一項對廣大晚期結直腸癌患者來(lái)說(shuō)，非常重要的一項臨床突破性進(jìn)展的介紹。Tom說(shuō)，他的很多病人朋友看到這個(gè)消息以后，喜極而泣，并不是因為他們立刻能用上這個(gè)療法，而是因為又有了很多希望。

　　一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )(ASCO)的年會(huì )即將召開(kāi)（注：原文兩周前發(fā)表），大家準備好了讀一篇科學(xué)博文嗎？

　　這篇博文中會(huì )有一些科學(xué)“干貨”，不過(guò)別擔心，我會(huì )盡量不去詳述科學(xué)細節。正如博文標題所示，我只是想傳遞一個(gè)非常重要的信息。我一直盼望著(zhù)寫(xiě)這樣一篇博文，現在終于等到了這個(gè)機會(huì )。

　　每年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )的年會(huì )都會(huì )備受各界的關(guān)注：從腫瘤學(xué)家、科學(xué)家到各個(gè)倡導組織，最重要的是來(lái)自四期癌癥患者的關(guān)注。

　　為什么呢？

　　因為在這一年一度的盛會(huì )上，會(huì )公布各種最新的臨床試驗結果。對于四期癌癥患者來(lái)說(shuō)，盡管這些初步的數據往往來(lái)自一些小型的臨床試驗，需要更多數據確認（事實(shí)上，這些數據并不總是能在隨后的大規模試驗中得到確認。這一點(diǎn)很重要），但對于成千上萬(wàn)的和我一樣患有“目前無(wú)法治愈”的四期結直腸癌幸存者來(lái)說(shuō)，這些初步的數據對我們的身心及情感，都具有非凡的意義。

　　因為對于我們來(lái)說(shuō)，時(shí)間是件奢侈品，我們必須要在初步試驗數據得到完全確認之前做出下一個(gè)醫療決定。這些初步的數據將給我們帶來(lái)與癌癥搏斗的戰略和戰術(shù)上的指導，我們可以與醫生進(jìn)行適當的醫學(xué)討論，通過(guò)參與臨床試驗，嘗試新的治療手段。

　　總而言之，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )上公布的任何初步數據，對我們來(lái)說(shuō)就意味著(zhù)希望。如果不是一個(gè)四期癌癥患者，是很難對此有切身體會(huì )的。

　　2016年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )(ASCO-2016)將于6月3日至7日在芝加哥舉行。上周，會(huì )議書(shū)面摘要得以公布。從這些摘要中，我挑選了五個(gè)跟結直腸癌有關(guān)的摘要，為“與結直腸癌搏斗”網(wǎng)站寫(xiě)了一篇總結。我不打算在此贅述，有興趣的讀者可以去讀讀。

　　相反，在本篇博文中，我想著(zhù)重向大家介紹一個(gè)對結直腸癌患者治療，特別是對占絕大多數的MSS亞型結直腸癌患者，有重要意義的臨床試驗：本次年會(huì )將公布有關(guān)針對非MSI-高亞型（即MSS亞型）結直腸癌的免疫檢查點(diǎn)療法首次顯示成功的數據!

　　我在以往的博文中多次提到，95%的四期結直腸癌患者（包括我自己）是MSS亞型，由于各種各樣的原因，與較罕見(jiàn)的MSI-高亞型結直腸癌相比，免疫療法對常見(jiàn)的MSS亞型的療效十分有限。最近引起轟動(dòng)的PD-1抑制劑Pembrolizumab單抗針對MSI-高亞型結直腸癌的高應答率，就是在去年的ASCO年會(huì )上公布的！

　　在過(guò)去的一年中，當見(jiàn)證了PD-(L)1抑制劑療法對越來(lái)越多的患有MSI-高亞型結直腸癌的兄弟姐妹有效，我們都歡欣鼓舞。有趣的是，很高的應答率顯然證實(shí)了先前發(fā)表在“新英格蘭醫學(xué)雜志”上的小規模早期臨床試驗。雖然這些觀(guān)察仍是零星的，但見(jiàn)證了我們的朋友一次又一次地講述PD-(L)1抑制劑的高效而低毒副作用的故事，不得不說(shuō)它的確是個(gè)醫學(xué)奇跡。

　　這個(gè)醫學(xué)奇跡在結直腸癌患者群中導致了悲喜兩重天。一方面，作為MSS亞型患者，我們無(wú)比高興地看到許多恰巧是MSI-高亞型患友的生命因PD-(L)1抑制劑而華麗轉身。但與此同時(shí)，由于見(jiàn)不到免疫療法在MSS亞型上的臨床進(jìn)展，在MSS亞型患者群中迷漫的不安和失望的情緒，我們無(wú)法視而不見(jiàn)。雖然非常高興地目睹許多好朋友萬(wàn)分欣喜的歡慶，但自己又宛若是局外人。

　　但現在，這一切都可能改變！

　　當ASCO年會(huì )的會(huì )議摘要在5月18日美國東部時(shí)間下午5點(diǎn)發(fā)布以后，消息很快在MSS亞型結直腸癌患者群炸開(kāi)了鍋！這是真的嗎？這一針對非MSI-高亞型（即MSS亞型）結直腸癌的免疫檢查點(diǎn)療法法真的有顯著(zhù)的療效嗎？

　　這篇博文的目的并不是要令人信服地來(lái)回答這個(gè)問(wèn)題，因為我是在6月5日會(huì )議公布詳細試驗數據之前寫(xiě)的這篇博文。而迄今為止公布的唯一信息是書(shū)面的會(huì )議摘要，但從摘要中已公布的數據可以看到這個(gè)臨床試驗顯然是充滿(mǎn)希望的。

　　那么，到底大家都在談?wù)撃囊粋€(gè)會(huì )議摘要呢？

　　“Cobimetinib和Atezolozinab在結直腸癌上的臨床有效性及安全性”

　　MSI和MSS直腸癌，冰火兩重天

　　記得在A(yíng)SCO-2015年會(huì )上，公布了PD-1抑制劑針對對結直腸癌的免疫療法的臨床試驗結果，對于兩大類(lèi)亞型的應答數據是分別分析的。在過(guò)去的幾年中，PD-(L)1抑制劑以有效治療各種類(lèi)型癌癥的免疫療法而聞名，并不斷占據著(zhù)各種新聞的頭條。

　　其中，相對罕見(jiàn)的MSI-高亞型結直腸癌對PD-1抑制劑單藥治療表現出很高的應答率。然而，在更為常見(jiàn)的MSS亞型患者中卻表現岀令人沮喪的應答率：只有10%的病人能達到病情穩定，但并沒(méi)有見(jiàn)到腫瘤收縮的現象。

　　這項研究，同時(shí)在A(yíng)SCO-2015年會(huì )以及《新英格蘭醫學(xué)雜志》公布和發(fā)表，在科學(xué)及醫學(xué)界引起了巨大的反響和轟動(dòng)。因為這是第一次，可以通過(guò)一個(gè)基因“生物標志物”來(lái)確定結直腸癌病人是否會(huì )對PD-1免疫檢查點(diǎn)療法產(chǎn)生應答。

　　據此，MSS亞型的結直腸癌患者認識到他們不能僅僅依靠PD-1抑制劑的單藥治療來(lái)獲得顯著(zhù)而有效的免疫治療應答。但是除了PD-1抑制劑，還有什么可以幫助我們呢？

　　有幾個(gè)針對MSS亞型患者的聯(lián)合用藥臨床試驗正在進(jìn)行中，但不幸的是，參與這些臨床試驗的病人都不太多。雖然，MSS亞型結直腸癌似乎有足夠的免疫原性突變而適合接受免疫療法，但其腫瘤微環(huán)境往往是非常抑制免疫反應的。因而從免疫學(xué)的觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，它被稱(chēng)為“冷腫瘤”。

　　最重要的是，有一個(gè)非常合理的擔憂(yōu)：由于MSS亞型結直腸癌腫瘤有許多種辦法和途徑達到完全免疫抑制，因此，除非仔細選擇臨床試驗的患者，來(lái)配合聯(lián)合療法的作用機制，否則各種旨在解決腫瘤免疫抑制的測試策略，都很可能會(huì )在臨床試驗中以失敗而告終。

　　這也是我過(guò)去幾個(gè)月中所參與的聯(lián)合“與結直腸癌搏斗”公益組織、“癌癥研究所”并會(huì )同結直腸癌免疫療法專(zhuān)家圓桌會(huì )議所得岀的結論。我們也在2016年美國癌癥研究協(xié)會(huì )年會(huì )（AACR-2016）上報告了這一結論：如果沒(méi)有采用診斷技術(shù)（比如“免疫分數”或者其它“生物標志物”）將病人作適當分級的話(huà)，一個(gè)單一的聯(lián)合治療策略可能不會(huì )產(chǎn)生顯著(zhù)的應答率。

　　基于只有為數不多的旨在解決其免疫抑制效應的聯(lián)合療法臨床試驗，MSS亞型結直腸癌確實(shí)需要有概念上的突破來(lái)徹底打開(kāi)臨床試驗的閘門(mén)。雖然這一突破至今尚未發(fā)生，但也許近在眼前。

　　耐人尋味的是，我認為此篇3502摘要“Cobimetinib和Atezolizumab在結直腸癌上的臨床有效性及安全性”（NCT01988896）是這場(chǎng)競賽中殺出的一匹黑馬。起初，它并沒(méi)有在患者的雷達屏幕上引起太大的注意，原因有以下幾個(gè)。

　　首先，基于臨床數據，利用MEK抑制劑對免疫系統的影響可能不是單一的，有的不但沒(méi)幫助反而阻礙免疫療法的功效。但是，開(kāi)發(fā)此藥的公司并不認同這一點(diǎn)。他們在一期臨床試驗收尾的同時(shí)發(fā)表了他們對臨床結果的詮釋。也正是在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，從臨床上看到成功跡象的小道消息開(kāi)始在患者群中掀起了小小的漩渦。但它畢竟只是一個(gè)小規模的試驗，直到試驗基本結束時(shí)傳言才開(kāi)始擴散開(kāi)來(lái)。但任何傳聞總比沒(méi)有消息要好。

　　根據NCT01988896探索性的一期臨床試驗的初步數據，3502摘要首次公布了題為“針對局部晚期或轉移性實(shí)體腫瘤患者聯(lián)合使用Cobimetinib和Atezolizumab的研究”的報告。

　　簡(jiǎn)而言之，它就是一個(gè)聯(lián)合使用PD-L1抑制劑（atezolizumab）和MEK靶向抑制劑（cobimetinib）的免疫療法，并且是針對MSS亞型結直腸癌患者最早的臨床試驗之一。

　　最初MEK抑制劑是針對“BRAF基因突變”和“KRAS基因突變”的癌癥而開(kāi)發(fā)出來(lái)的，但最近披露，開(kāi)發(fā)這種聯(lián)合療法的公司也耐人尋味地認為，MEK抑制劑可能是通過(guò)與免疫系統本身的互動(dòng)而引發(fā)了有益的免疫效果。這表明這種聯(lián)合療法對帶有BRAF基因突變或KRAS基因突變的患者都可能有效果。但從目前摘要公布的數據來(lái)看，他們專(zhuān)注于有KRAS基因突變的MSS亞型患者。

　　做這項研究不是低風(fēng)險的，而是需要冒險的。但正如我之前所說(shuō)，對MSS亞型結直腸癌免疫療法這樣的難題，更需要大膽的解決辦法！

　　截至去年十月，這個(gè)小規模的臨床試驗接納了23位結直腸癌患者（其中，22位帶有KRAS基因突變，1位是KRAS野生型）。

　　千萬(wàn)別小看這個(gè)小小的研究，試驗雖小，其結果卻迅速引起了我和MSS亞型結直腸癌患者群的高度重視。

　　在這23位患者中，有四位“部分應答（PR）”（即腫瘤縮小至少30％）和五位“病情穩定（SD）”。至少有三位“部分應答”者是MSS亞型結直腸癌患者，第四位狀況未知。就憑此小試，卻有如此不凡的數字，這顯示了4/23的患者應答率（PR，17％）和9/23臨床效應率（PR+SD，39％）！

　　相比單獨使用PD-1抑制劑，MSS亞型結直腸癌患者的患者應答率為零，臨床效應率（SD）也只有10％。如果能在更大的臨床試驗上得以證實(shí)，這就向前跨了一大步！

　　根據這篇摘要，一系列組織活檢的結果顯示通過(guò)治療增強了PD-L1（細胞程式死亡-配體1）的上調，CD8T-細胞（細胞毒性T細胞）的滲入以及MHCI（主要組織相容性復合體）的表達。這些高深的科學(xué)術(shù)語(yǔ)究竟是啥意思呢？這意味著(zhù)該聯(lián)合療法似乎正如期望的那樣積極地影響和激活免疫系統。

　　當然，除了需要在更大的試驗中進(jìn)一步確認，至少還有一個(gè)大問(wèn)題：療效有多“持久”？也就是說(shuō)，一旦病人出現響應之后還能持續多久？這是一個(gè)息息相關(guān)的問(wèn)題，因為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法對某些類(lèi)型的腫瘤很有效且持久，但不幸的是，它對另一些類(lèi)型的腫瘤作用卻相對短暫。

　　完整的數據將在六月五日公布，我會(huì )特別留意以下兩個(gè)方面：

　?。?）對不帶KRAS突變的患者是否有任何響應的跡象？

　?。?）對響應耐久性的最新信息。

　　隨著(zhù)試驗進(jìn)入到更大的驗證性階段，這兩方面的信息，將會(huì )決定該研究以及未來(lái)試驗性治療的策略，對MSS亞型結直腸癌的治療領(lǐng)域和患者是否重要有非常深遠的意義。我將在六月五日全部數據公布后即時(shí)更新博文。（譯者注：Tom已經(jīng)完成這篇文章，預計兩周內翻譯完成。）

　　我認為這項研究的影響已經(jīng)遠遠超出了這些具體的數據。

　　盡管我向來(lái)樂(lè )觀(guān)，但大多數人都擔心PD-1聯(lián)合療法到底會(huì )不會(huì )對極其難啃的MSS亞型結直腸癌產(chǎn)生顯著(zhù)的臨床響應。即使試驗的最終統計數據會(huì )有所變動(dòng)，這個(gè)探索性試驗似乎正在撥云見(jiàn)日，在我看來(lái)這仍然是非常舉足重輕的！

　　在科學(xué)界，這就是所謂的“原理性的驗證”。目前看來(lái)，MSS亞型結腸癌患者可以通過(guò)適當的PD-1抑制劑聯(lián)合療法獲得有效的臨床響應。這是科學(xué)界所需要和期待的。一旦原理得到證實(shí)并且消除戰略“風(fēng)險”，我們會(huì )看到與去年MSI-高亞型結直腸癌相似的情況。研究的洪水將有望開(kāi)閘放水，更多的MSS亞型結直腸癌臨床試驗將被啟動(dòng)。

　　雖然摘要僅公開(kāi)了來(lái)自一個(gè)非常小的試驗的初步數據（需要更大的臨床試驗來(lái)確認?。?，但單憑此研究，通向MSS-亞型結直腸癌免疫療法的成功之門(mén)已經(jīng)被敲開(kāi)了一條縫，希望在此基礎上，在科學(xué)允許范疇內，這扇大門(mén)會(huì )被又狠又快地踹開(kāi)。

　　拋開(kāi)具體數據，摘要3502（NCT01988896）這樣一個(gè)小小的研究卻帶來(lái)巨大的沖擊波。它提供了科學(xué)的洞察力，指引了科學(xué)的方向，并且雪中送碳地把希望帶給了那些最需要的人：我們，所有四期MSS亞型結直腸癌患者人群。這確實(shí)是一個(gè)至關(guān)重要的研究。

　　作為身患“絕癥”但不絕望的我，對MSS亞型結直腸癌有更多的免疫聯(lián)合療法臨床試驗的成功充滿(mǎn)了前所未有的樂(lè )觀(guān)，看著(zhù)目前的臨床試驗時(shí)間表，也許就在今年的晚些時(shí)候。就我個(gè)人和其他MSS亞型結直腸癌癥患者而言，我們時(shí)刻準備著(zhù)能夠加入免疫檢查點(diǎn)療法的聚會(huì )！