一項對小鼠的研究顯示，在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病早期，大腦在發(fā)育過(guò)程中修剪多余突觸的過(guò)程可能出現了異常。

　　對許多人來(lái)說(shuō)，阿爾茨海默病是一種常見(jiàn)熟悉而可怕的疾病。僅僅在美國，就有約530萬(wàn)人受到它的影響，這種疾病緩慢但無(wú)情剝奪著(zhù)患者的記憶力、辨別力還有認知力，使得他們最終甚至無(wú)法完成日常工作。目前，產(chǎn)生這些癥狀的機制還不完全清楚，阿爾茨海默病主要是由于蛋白質(zhì)的異常積聚導致的，這些異常積聚會(huì )在大腦中形成β-淀粉樣斑塊和纏結，最終導致突觸這種大腦中的連接節點(diǎn)減少，這種影響主要與認知能力的下降密切相關(guān)。

　　最近發(fā)表在《科學(xué)》（Science）上的一項研究中，波士頓兒童醫院神經(jīng)學(xué)家BethStevens帶領(lǐng)的研究團隊發(fā)現，事實(shí)上在阿爾茨海默病初期突觸可能就會(huì )減少，而不是之前專(zhuān)家認為那樣，是蛋白質(zhì)病理學(xué)中的繼發(fā)效應，BethStevens的團隊認為突觸損失這一過(guò)程可能先于斑塊的形成。

　　近些年Stevens著(zhù)迷于研究突觸消除或“突觸修剪”這一大腦發(fā)育的正常過(guò)程。她發(fā)現了一些負責啟動(dòng)免疫反應來(lái)清除身體中致病因素的蛋白質(zhì)，在標記需消除的虛弱或不需要的突觸中也發(fā)揮著(zhù)作用。這個(gè)過(guò)程會(huì )讓像“吃豆人”一樣的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞吞噬靶向突觸，從而為更加精確的大腦線(xiàn)路連接做好準備。

　　在我們的一生中，大腦中的神經(jīng)連接會(huì )被不斷修剪，這是大腦正常發(fā)育的一個(gè)至關(guān)重要的過(guò)程。Stevens和她的團隊推測。在阿爾茨海默病患者大腦中，這種神經(jīng)修剪的機制可能出現異常，從而造成的突觸丟失。Stevens說(shuō)“這就是我們在解決這個(gè)問(wèn)題時(shí)與眾不同的地方。這項研究的很多準備工作都來(lái)自我們對正常大腦發(fā)育進(jìn)程的認識。我們認為，隨著(zhù)更加深入地了解正常大腦中的突觸修剪機制，對如何處理患者大腦中的這個(gè)機制我們也將有全新的理解。”

　　研究人員采用阿爾茨海默病的小鼠模型來(lái)檢驗他們的理論，他們采用高分辨率成像技術(shù)精確地找到什么時(shí)候在什么位置發(fā)生了突觸的丟失。在這種嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中，斑塊形成前有一個(gè)時(shí)間窗，研究人員發(fā)現在這個(gè)時(shí)間窗里，小鼠的海馬體，這個(gè)負責記憶和學(xué)習的大腦區域，中的突觸發(fā)生了丟失。”

　　Stevens指出，特別令人振奮的是研究人員還發(fā)現了C1q這種參與正常突觸修剪的蛋白的高表達。她還說(shuō)：“所以我們想知道在這些模型中這些蛋白會(huì )導致突觸丟失嗎？研究人員敲除了C1q和C3（一種由C1q激活的蛋白）的基因，發(fā)現，這樣做使得小鼠的突觸得到了保護。”

　　為了更好地解釋這一發(fā)現，研究小組卻轉而研究另一種蛋白——β淀粉樣蛋白，人們已經(jīng)發(fā)現，在斑塊產(chǎn)生和硬化前，該蛋白質(zhì)的可溶形式已經(jīng)對突觸有毒。研究人員將這種有毒的β淀粉樣蛋白注入三組小鼠中，一組是正常對照組，一組是C1q基因缺乏組，一組是給予抗體阻斷大腦中C1q功能組。在第一組中，海馬體中出現了大量的突觸丟失，但在C1q被阻斷的小鼠中沒(méi)有發(fā)生突觸丟失。Stevens說(shuō)：“這表明，C1q和β淀粉樣蛋白是在同一通路中一起工作的，C1q是β淀粉樣蛋白造成這種損害的必要條件”。利用該實(shí)驗模型，研究人員接著(zhù)研究了小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的行為，發(fā)現可溶形式的β淀粉樣蛋白會(huì )刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細胞吞噬突觸。然而，抑制C1q能夠保護（細胞）不受這種效果的影響。

　　加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校的神經(jīng)生物學(xué)家KimberleyMcAlliste（未參與該研究）說(shuō)：“這項研究是我們對阿爾茨海默病分子機制認識的一大進(jìn)步，它展示了免疫分子在該疾病中發(fā)揮的決定性作用。”愛(ài)丁堡大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家TaraSpires-Jones（未參與該研究）補充說(shuō)：“對我來(lái)說(shuō)，這真是令人興奮，它將突觸丟失和炎癥問(wèn)題這兩個(gè)領(lǐng)域結合到了一起。”

　　悉尼大學(xué)的神經(jīng)病理學(xué)家ManuelGraeber（未參與該研究）曾廣泛參與小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的研究，他相信這些發(fā)現也會(huì )促使科學(xué)家更注重這些細胞的功能。他說(shuō)：“這篇論文強調了沒(méi)有得到充分關(guān)注的大腦中的維護系統。通常研究人員將細胞與免疫反應聯(lián)系到一起，但是Stevens和她的同事們從不同角度揭示了這些細胞作用。我認為這將有助于糾正誤解。”

　　Stevens的團隊認為，他們的研究成果具有遠超過(guò)阿爾茨海默病的深遠意義。因為在很多疾病中都會(huì )出現突觸丟失，例如自閉癥、精神分裂癥、亨廷頓氏舞蹈癥和青光眼。Stevens說(shuō)：“讓我們興奮的是，我們的研究成果可能是一個(gè)作用更加廣泛的機制而不是特定對某種疾病。”她已經(jīng)開(kāi)始在其他疾病模型中驗證這個(gè)想法。

　　最近一項將精神分裂癥與C4基因的變異聯(lián)系在一起的研究同樣表明，這一通路參與了突觸修剪。McAllister說(shuō)“這些研究結果表明，針對這一通路的新療法可以治療多種神經(jīng)退行性疾病和精神疾病。”

　　然而，發(fā)展這樣的治療方法，還為時(shí)尚早。研究人員首先要在人體中檢驗他們的發(fā)現，這時(shí)還要考慮其他的因素。比如，他們尚未確定最初啟動(dòng)C1q表達的機制。對于這一因素，Stevens說(shuō)：“它可能與很多疾病有關(guān)，也可能是上游的某個(gè)調控因素，可考慮作為藥物靶點(diǎn)。“C1q在大腦中清除死細胞和幫助定位有害物質(zhì)上還起到了積極作用。因此還需要進(jìn)一步研究，才能了解如何操控它來(lái)防止造成有害的突觸丟失，同時(shí)還能維護大腦的正常功能。

　　此外，其他研究團隊已經(jīng)確定了不同的靶向治療途徑。最近發(fā)表在《科學(xué)·轉化醫學(xué)》（ScienceTranslationalMedicine）上的一項有關(guān)嚙齒動(dòng)物的研究中，一個(gè)研究團隊確定了一個(gè)形成淀粉樣斑塊的通路。更特別的是，他們發(fā)現在細胞表面（包括神經(jīng)元）上發(fā)現的一類(lèi)分子，硫酸乙酰肝素，它本質(zhì)上是淀粉樣肽的“陷阱”，會(huì )使淀粉樣肽聚集和沉淀，最終導致神經(jīng)退行性疾病和癡呆。研究團隊發(fā)現，刪除一個(gè)能使硫酸乙酰肝素粘附在神經(jīng)元的表面上的基因后，淀粉樣斑塊減少。佛羅里達州杰克遜維爾梅奧診所（MayoClinicinJacksonville，Fla.）的神經(jīng)學(xué)家GuojunBu是這項研究的第一作者，他說(shuō)“我們沒(méi)有使用免疫方法或者以酶為靶點(diǎn)，因為它們有副作用，我們想針對這個(gè)特定的途徑，讓大腦可以自然清除沒(méi)有被硫酸乙酰肝素捕獲的β淀粉樣肽。”

　　同樣Stevens對于未來(lái)利用她的研究成果開(kāi)發(fā)治療方法持樂(lè )觀(guān)態(tài)度。Stevens說(shuō)：“C1q似乎是一個(gè)很好的靶點(diǎn)。我們沒(méi)有證據表明這種蛋白會(huì )推動(dòng)整個(gè)過(guò)程，但是我們認為它會(huì )在早期發(fā)揮作用，如果你敲除它或者操縱它，你將有望影響或者保護突觸。”