中科院上海生科院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所季紅斌團隊的一項最新研究首次發(fā)現LKB1缺失引起的氧化還原態(tài)失衡，可調控非小細胞肺癌的可塑性及藥物響應，為認識人類(lèi)肺癌的發(fā)病機理提供了新視角和思路，并對肺癌的診斷和治療具有重要的臨床指導意義。5月1日，相關(guān)研究成果在線(xiàn)發(fā)表于國際腫瘤學(xué)術(shù)期刊《腫瘤細胞》。文章還被選為封面文章。

　　據介紹，肺癌大致可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。非小細胞肺癌是肺癌的主要類(lèi)型，又可細分為腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細胞癌等亞型。研究表明，不同的非小細胞肺癌亞型，如腺癌和鱗癌，具有不同的組織學(xué)特征和藥物響應效果。而LKB1是調控非小細胞肺癌發(fā)病的“明星基因”之一；臨床上，20%以上的非小細胞肺癌患者攜帶LKB1的失活型突變，對這類(lèi)患者目前尚無(wú)有效的治療策略。

　　季紅斌團隊利用基因工程小鼠模擬人類(lèi)肺癌發(fā)病過(guò)程并結合臨床樣本分析，長(cháng)期致力于研究LKB1在肺癌發(fā)病過(guò)程中的功能和機制。研究人員結合多種實(shí)驗手段發(fā)現Kras/Lkb1小鼠肺腺癌中活性氧簇（ROS）的水平明顯高于肺鱗癌，且降低肺腺癌中的ROS水平可抑制其轉分化為肺鱗癌。他們進(jìn)一步發(fā)現，肺腺癌中ROS的異常積累源于戊糖磷酸途徑（PPP）下調和脂肪酸氧化（FAO）通路失活引起的氧化還原態(tài)失衡。

　　他們利用Kras/Lkb1模型進(jìn)一步發(fā)現，缺失LKB1的肺腺癌和肺鱗癌對ROS誘導劑Piperlongumine和代謝藥物Phenformin具有不同的敏感性；雖然這兩種藥物對肺腺癌有一定的療效，卻會(huì )促使一部分肺腺癌轉分化為鱗癌并導致腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。

　　研究者詮釋了LKB1在非小細胞肺癌惡性進(jìn)展過(guò)程中的階段性“雙刃劍”功能，即早期作為抑癌基因，晚期作為氧化還原/代謝穩態(tài)的調控因子；LKB1缺失引起的氧化還原態(tài)失衡會(huì )使肺腺癌異常積累ROS并促使其轉分化為鱗癌，從而應對代謝應激。更重要的是，這種轉分化影響腫瘤細胞對靶向代謝藥物的響應和療效，這暗示臨床上LKB1突變的肺腺癌有可能通過(guò)轉分化為肺鱗癌來(lái)逃脫某些靶向腫瘤代謝的藥物治療。