據統計，現在有至少5個(gè)一期臨床試驗招募病人超過(guò)1000人，有40個(gè)臨床試驗可以用來(lái)作為申請上市的證據。自2011年來(lái)超過(guò)200人（超級一期臨床目前的定義）的一期臨床數目翻了一番。這種所謂連續開(kāi)發(fā)模式（seamlessdrugdevelopment）如果成功可以大大提高研發(fā)效率，甚至可以把開(kāi)發(fā)時(shí)間減半。但專(zhuān)家提醒這種模式不是對所有新藥都合適，對廠(chǎng)家和參與病人都是很大風(fēng)險。

　　一期臨床通常是為了研究新藥的耐受性和最高容忍劑量，腫瘤因為其特殊性新藥也觀(guān)察應答率。但是一般沒(méi)有用一期臨床試驗結果申請上市的，直到默沙東的PD-1抗體Keytruda的出現改變了這個(gè)歷史格局。Keytruda原來(lái)計劃大概40人的一期因為Opdivo在肺癌出人意料的療效被迅速擴大到1260人，并趕在Opdivo之前第一個(gè)在美國成功上市。Keytruda在惡黑和肺癌適應癥的上市都主要根據這個(gè)叫做Keynote-001的一期臨床結果，從進(jìn)入臨床到上市只用了3年半時(shí)間，比7年的平均時(shí)間效率翻倍。

　　這個(gè)成功毫無(wú)疑問(wèn)刺激了其它廠(chǎng)家使用這個(gè)策略，但是這在某種程度上講是一種賭博性的機會(huì )主義，連默沙東自己都說(shuō)這個(gè)模式不適合所有藥物。當然如果成功事半功倍，但是并不是所有進(jìn)入臨床的藥物都能成功。事實(shí)上90%的藥物會(huì )失敗，這也是為什么傳統的臨床開(kāi)發(fā)分三個(gè)階段的原因。二期臨床通常是尋找療效信號和最佳劑量。沒(méi)有足夠療效信號的新藥將被淘汰，以免在耗資巨大的三期臨床消耗過(guò)多的研發(fā)資本和耽誤病人治療。當然現在晚期腫瘤是威脅人類(lèi)生命最嚴重的疾病之一，所以很多藥物在二期臨床憑借非生存療效信號已經(jīng)可以上市。所以這種連續研發(fā)模式多數情況下只是省去了三期（或二期），并非兩個(gè)都越過(guò)。

　　只有最后成功的藥物采用這個(gè)模式才有利于廠(chǎng)家和病人，但在開(kāi)始臨床試驗之前并沒(méi)有人知道哪個(gè)藥會(huì )成功，有些廠(chǎng)家的科學(xué)根據可能非常薄弱、甚至沒(méi)有。這一是給病人帶來(lái)危險，二是對廠(chǎng)家自己來(lái)說(shuō)也不可持續。因為一期臨床沒(méi)有對照組，所以毒性只能和歷史對照比較，但這很不可靠?，F在的免疫療法缺少可靠臨床前模型、沒(méi)有可靠的生物標記找到高應答病人，已經(jīng)風(fēng)險很大。認為所有激活體外T細胞的新機理都會(huì )成為PD-1是個(gè)幻覺(jué)。剛剛結束的ASCO表明IDO、OX40、4-1BB等呼聲較高的新免疫療法和PD-1比還有不小差距。

　　今天藥源讀者群討論這個(gè)問(wèn)題時(shí)幾位專(zhuān)家提到造成這個(gè)局面的一個(gè)原因是人們過(guò)高估計自己能力和運氣的本性。多個(gè)研究表明90%的人認為自己能力在平均水平（50%）以上，這當然不可能。但是我們也并非對所有任務(wù)都過(guò)度樂(lè )觀(guān)。對于高難度的任務(wù)如騎獨輪車(chē)，多數人過(guò)低估計自己的能力。所以問(wèn)題的本質(zhì)可能是很多廠(chǎng)家并非高估了自己的能力，而是低估了新藥研發(fā)的難度。雖然目前只有獲得FDA突破性藥物地位的藥物才能采用這個(gè)開(kāi)發(fā)模式，但這是否能有效控制這種開(kāi)發(fā)模式尚未可知。另一個(gè)令人擔憂(yōu)的是美國腫瘤登月計劃的一個(gè)目標是把研發(fā)時(shí)間縮短一半，這也會(huì )繼續刺激這類(lèi)研發(fā)項目的增加。IO泡沫似乎不可避免。