美國西北大學(xué)醫學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現了帕金森病的一個(gè)新病因——一種叫做TMEM230的基因發(fā)生了突變。這似乎是確定與這一常見(jiàn)運動(dòng)障礙已證實(shí)病例有關(guān)聯(lián)的第三個(gè)基因。

　　在發(fā)表于《自然遺傳學(xué)》（NatureGenetics）雜志上的一項研究中，科學(xué)家們提供了證據證實(shí)來(lái)自北美和亞洲的帕金森病患者中具有TMEM230突變。他們還證實(shí)這一基因負責生成了一個(gè)在神經(jīng)元中參與包裝神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的蛋白。喪失多巴胺生成神經(jīng)元是帕金森病的一個(gè)典型特征。

　　研究發(fā)現為解釋帕金森病在大腦中的形成機制提供了新線(xiàn)索。這些線(xiàn)索或可告知未來(lái)有關(guān)這一疾病的一些新療法。

　　項目負責人、西北大學(xué)Feinberg醫學(xué)院TeepuSiddique博士說(shuō)：“盡管以往的研究將帕金森病與各種環(huán)境因素聯(lián)系在一起，但已知唯一的直接病因就是遺傳。許多基因被認為引起了帕金森病，但它們一直未得到證實(shí)。我們發(fā)現這一新基因突變導致了一些病理及臨床證實(shí)的帕金森病例。”

　　人們認為，大約15%的帕金森病病例是由于遺傳引起，主要是由兩個(gè)基因SNCA和LRRK2突變所致。Siddique說(shuō)，其他的基因只與帕金森綜合癥的一些特征有關(guān)聯(lián)。

　　該西北大學(xué)醫學(xué)院研究小組通過(guò)與世界各地的合作者展開(kāi)20年的研究，獲得了TMEM230突變導致帕金森病的證據。

　　他們如何揭露基因

　　這一項目始于1996年，當時(shí)Siddique和第一作者鄧漢湘（Han-XiangDeng）博士對有15個(gè)成員顯示帕金森病典型癥狀的一個(gè)家族開(kāi)展了研究。利用共同作者、薩斯喀徹溫大學(xué)AliRajput博士提供的DNA樣本，Siddique和鄧漢湘對這一家族的65個(gè)成員（包括13名患者）進(jìn)行了全基因組分析，希望找到可以解釋疾病發(fā)生的常見(jiàn)突變。

　　他們將搜索范圍縮小至20號染色體上包含141個(gè)已知基因的一個(gè)DNA小區域。利用全外顯子組測序技術(shù)，他們隨后比較了一個(gè)健康家庭成員與4個(gè)罹患帕金森病的家庭成員之間的DNA變異（遺傳差異）?？茖W(xué)家們發(fā)現了9萬(wàn)多個(gè)變異，最終鑒別出了TMEM230是攜帶致病突變的基因。

　　鄧漢湘解釋說(shuō)：“這是一個(gè)全新的基因。我們不知道它的功能。因此我們完成了一系列的研究闡明這一基因編碼蛋白質(zhì)的定位及功能。”

　　科學(xué)家們發(fā)現TMEM230編碼了一個(gè)橫跨神經(jīng)元中突觸囊泡膜的蛋白，突觸囊泡中儲存著(zhù)神經(jīng)遞質(zhì)。

　　“當前帕金森病的對癥治療是增加突觸囊泡向投射到大腦不同部位的細胞釋放的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，”Siddique說(shuō)。

　　這一蛋白參與了這些突觸囊泡的移動(dòng)。

　　鄧漢湘說(shuō)：“我們認為囊泡運輸缺陷是帕金森病的一個(gè)關(guān)鍵機制，不僅適用于攜帶這一突變的病例，而且是大多數病例的一個(gè)常見(jiàn)信號通路。所有三個(gè)已驗證的基因都將焦點(diǎn)放在突觸囊泡上。我們的新研究表明使突觸囊泡運輸正?；赡苁俏磥?lái)開(kāi)發(fā)新療法的一種策略。我們可以開(kāi)發(fā)出一些藥物來(lái)促進(jìn)這一至關(guān)重要的信號通路。”

　　Arrowspointtotinysacksinsideneuronscalledsynapticvesicles，whichstoreneurotransmitterslikedopaminebeforethey‘rereleasedfromonecelltoanother.ThegeneTMEM230，showninthisstudytocauseParkinson’sdisease，encodesaproteinthatextendsacrossthemembraneofthesesynapticvesicles.

　　跨種群驗證這一基因

　　重要地是，研究小組還在北美及遠至中國的其他一些家族帕金森病病例中發(fā)現了TMEM230基因突變。他們證實(shí)，這些患者具有帕金森病臨床特征（如震顫、動(dòng)作緩慢和僵硬等癥狀）及大腦病理依據（喪失多巴胺神經(jīng)元及存活神經(jīng)元中蛋白質(zhì)異常累積）。

　　Siddique說(shuō)：“這一特異的帕金森病致病基因不僅限于北美人群。它存在于世界各地，非常不同的種群和環(huán)境條件下。這些突變是強有力的。”

　　在未來(lái)的研究中，Siddique和鄧漢湘教授計劃利用小鼠模型來(lái)探究TMEM230突變導致疾病的機制。