基于癌癥基因組的Atlas(TCGA)計劃的數據，美國的科學(xué)家聯(lián)合小組已經(jīng)完成乳腺癌的第一次大規模“蛋白基因組（proteogenomic）”研究，將DNA突變聯(lián)系到蛋白信號并幫助確定癌癥驅動(dòng)基因。這項研究由美國國家癌癥研究所的腫瘤臨床蛋白質(zhì)組學(xué)分析聯(lián)盟成員進(jìn)行，包括貝勒醫學(xué)院、MIT和哈佛的Broad研究所，FredHutchinson癌癥研究所，紐約大學(xué)Langone醫學(xué)中心和華盛頓大學(xué)醫學(xué)院。這項研究工作主要針對蛋白質(zhì)，以及它們的修飾來(lái)更好地理解癌癥。發(fā)表在6月2日的Nature上的相關(guān)文章表明了整合基因組和蛋白組數據獲得更完整的癌癥生物學(xué)圖景，比任何單獨的分析都要全面。

　　聯(lián)系起基因組和蛋白組及磷酸蛋白組

　　文章的一名資深作者，貝勒醫學(xué)院的MatthewEllis博士說(shuō)?。?ldquo;我們對復雜的癌癥基因組如何會(huì )導致復發(fā)和死亡率的驅動(dòng)生物學(xué)并不完全了解。這些發(fā)現的結果表明，蛋白基因組整合有一天會(huì )被證明是一個(gè)強大的臨床工具，使我們能夠彌補腫瘤基因組學(xué)和臨床行為之間巨大的知識差距。”

　　對77名已經(jīng)被TCGA計劃基因組特征分析過(guò)后的乳腺癌樣本的蛋白組（細胞中所有的蛋白）和磷酸化蛋白組（蛋白被磷酸化驅動(dòng)細胞中的通訊）的努力產(chǎn)生了對其全局的概述。雖然在TCGA計劃中發(fā)現在癌癥中有廣泛的體細胞突變，但這些突變對于細胞功能或是患者預后的影響是未知的。此外，并非所有的突變基因都是癌癥真正的驅動(dòng)者，有些突變只有很少的功能效應，另外有些突變是在非常廣的DNA區域中發(fā)現被刪除或有額外的拷貝。所以通過(guò)研究候選基因列表的蛋白活性可以幫助確定治療目標。

　　運用高分辨率的質(zhì)譜技術(shù)

　　在這項研究中，研究人員使用了準確的、高分辨率質(zhì)譜技術(shù)，這個(gè)技術(shù)讓被研究蛋白質(zhì)覆蓋的面遠超過(guò)傳統抗體覆蓋的。這讓研究人員能在一個(gè)非常深的覆蓋率水平上，對12,000個(gè)蛋白和33,000個(gè)蛋白磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行量化。

　　Broad研究所的蛋白組平臺負責人，資深作者StevenCarr說(shuō)：“樣品處理和儀器的進(jìn)步帶來(lái)了對基于質(zhì)譜的蛋白組學(xué)的一場(chǎng)革命。我們現在可以將其應用到磷酸蛋白組學(xué)上，這是對理解信號傳遞在癌癥和其它疾病過(guò)程中的作用起到關(guān)鍵的作用。在我們的方法之前達不到的規模上，產(chǎn)生強大的和可重復的數據。”

　　發(fā)現乳腺癌亞型的蛋白標記和信號通路

　　與其它癌癥一樣，乳腺癌腫瘤也有許多突變，所以研究它們都需要用無(wú)數的實(shí)驗來(lái)識別模型系統中各種突變組合的影響。運用這種方法，研究團隊可以研究那些產(chǎn)生了突變的癌細胞并分析細胞蛋白質(zhì)的綜合輸出。

　　NIH國立癌癥研究所的執行主任DouglasLowy博士說(shuō)：“來(lái)自癌癥蛋白組和基因組數據聯(lián)合分析有潛力得出新的見(jiàn)解。蛋白組的數據現在可以提供單用基因組分析較難或不能獲得的有關(guān)蛋白水平和活性的信息。”

　　該研究發(fā)現了乳腺癌亞型的蛋白標記和信號通路以及腫瘤攜帶有頻繁的比如PIK3CA和TP53這樣的突變。研究隊伍也將一些基因拷貝數的變化和蛋白水平變化聯(lián)系了起來(lái)，鑒定了10個(gè)新的候選調控因子。其中兩個(gè)候選基因SKP1和CETN3，可以聯(lián)系到癌基因表皮生長(cháng)因子受體EGFR，這是特別突出的乳腺癌亞型的標志，被稱(chēng)為“基底細胞樣”腫瘤。

　　利用轉錄水平分析，科學(xué)家們將乳腺癌分為四大類(lèi)：luminalA和B亞型、基底樣腫瘤與HER2基因富集腫瘤。在這項工作中，研究人員運用蛋白質(zhì)組和磷酸蛋白質(zhì)組的數據概括基底細胞和luminal亞型。他們還通過(guò)磷酸化途徑將腫瘤歸類(lèi)，鑒定了一個(gè)基質(zhì)豐富的集群，都突出了一個(gè)用mRNA方法沒(méi)有發(fā)現的G蛋白偶聯(lián)受體的亞型。

　　在乳腺癌的研究和治療中，科學(xué)家和醫生希望能鑒定除了HER2之外更多的能用藥物處理的激酶蛋白。比如曲妥珠單抗（赫賽?。┛梢栽?0%過(guò)度表達HER2蛋白乳腺癌患者中以HER2為靶。在這個(gè)研究中，研究人員對激酶的磷酸化狀態(tài)進(jìn)行分析，在乳腺癌組織樣本中突出的異?；罨募っ甘荋ER2,CDK12,PAK1,PTK2,RIPK2和TLK2。

　　華盛頓大學(xué)McDonnell基因組研究所的助理主任LiDing博士說(shuō)：“了解蛋白在細胞中是怎樣工作的對于我們來(lái)說(shuō)非常重要，這是一個(gè)綜合性的工作，確實(shí)能給我們一個(gè)全新的認識。蛋白基因組的方法顯示了能具體到更小的蛋白和它們的修飾，讓我們從治療的角度來(lái)看待問(wèn)題。”