關(guān)注阿爾茲海默癥致病機理的人，一定不陌生于“β-淀粉樣蛋白”。它是構成老年斑的主要物質(zhì)，是檢測患病程度的重要指標之一，同時(shí)也是老年癡呆免疫療法的關(guān)鍵靶標。如今，一篇以老鼠、線(xiàn)蟲(chóng)為模型的最新研究卻為這一致病蛋白“正名”，推測β-淀粉樣蛋白并不一定都是在干壞事。

　　該研究發(fā)表于Science子刊《ScienceTranslationalMedicine》期刊上，推測損壞神經(jīng)元的β-淀粉樣蛋白可能還攜帶著(zhù)一個(gè)古老進(jìn)化“使命”——保護大腦免于病原體的侵襲。

　　研究開(kāi)始于6年前……

　　我們知道，除了大腦，β-淀粉樣蛋白沉積還會(huì )損害許多其他器官組織，包括心臟、肝臟、腎臟等等。而且對于哺乳動(dòng)物而言，編碼β-淀粉樣蛋白的基因與其他物種同源。已有研究證實(shí)，狗也會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而形成類(lèi)似于人類(lèi)癡呆癥的老年斑塊現象。

　　對此，研究負責人、麻省總醫院的神經(jīng)學(xué)家RudolphTanzi提出一個(gè)疑惑：如果這一蛋白如此糟糕，為什么已有4億年生存歷史的腔棘魚(yú)還一直表達著(zhù)該蛋白？

　　Tanzi和麻省總醫院的神經(jīng)學(xué)家RobertMoir決定驗證一種推測：β-淀粉樣蛋白存在類(lèi)似于抗菌肽（antimicrobialpeptides，AMPs）一樣的“正面角色”。研究證實(shí)，一些抗菌肽能夠在細胞周邊形成纖維，以此為陷阱用于清除外源病原體。

　　為了驗證β-淀粉樣蛋白是否具備同樣的功能，研究人員以實(shí)驗室培養的各類(lèi)微生物為模型進(jìn)行測試，包括白色念珠菌、大腸桿菌、鏈球菌等等。結果發(fā)現，這一飽受詬病的蛋白能夠消滅多數微生物。這與抗菌肽的功能類(lèi)似。而且，對于一些微生物而言，它的抗菌效果超出青霉素100倍！

　　所以，Moir和Tanzi猜測β-淀粉樣蛋白以一種古老方式存在于身體內，有著(zhù)防御外來(lái)入侵者的功能。但是，不僅僅沒(méi)有相關(guān)研究為其正名，很多致力于阿爾茲海默癥研究的學(xué)者也紛紛對此提出否定的觀(guān)點(diǎn)。幾十年來(lái)，制藥企業(yè)都將β-淀粉樣蛋白作為沒(méi)有任何益處、需要清除的靶標。

　　構建癡呆老鼠，以細菌感染它們……

　　隨后的研究是一種建立在動(dòng)物模型上的“概念驗證”：

　　首先，研究人員構建了過(guò)度表達β-淀粉樣蛋白的轉基因老鼠，其癥狀類(lèi)似于人類(lèi)癡呆癥。隨后，他們將沙門(mén)氏菌注射進(jìn)入老鼠大腦引起感染，并觀(guān)察轉基因老鼠以及正常老鼠對于微生物感染的反應。

　　結果，所有的老鼠都在96小時(shí)內死亡。但是，相比于對照組，過(guò)度表達β-淀粉樣蛋白的轉基因老鼠體重下降程度較輕、大腦中細菌數量較少，且平均比對照組多存活了30個(gè)小時(shí)。

　　之后，研究人員以線(xiàn)蟲(chóng)為模型再次驗證了這一推測。結果顯示，暴露于細菌環(huán)境中，腸道過(guò)度表達淀粉樣蛋白的線(xiàn)蟲(chóng)多存活了3天。

　　研究發(fā)現，一系列不同微生物能夠誘導淀粉樣斑塊形成。最引人注目的是，轉基因老鼠能夠分泌人β-淀粉樣蛋白（嚙齒動(dòng)物通常不會(huì )表達淀粉樣斑塊，除非老年）。但是年輕老鼠會(huì )在感染細菌后快速表達出β-淀粉樣蛋白，這意味著(zhù)感染與蛋白斑塊有關(guān)聯(lián)。

　　綜上所述，淀粉樣蛋白能夠以“抗菌肽”的身份防御微生物感染。但是，一些致力于老年癡呆癥研究的科學(xué)家們卻對此保持懷疑態(tài)度。墨爾本大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家ColinMasters表示，盡管最新研究數據是迷人的，但是它們仍然不足以直接推演至人類(lèi)身上。

　　或許，β-淀粉樣蛋白不需要完全清除？

　　Tanzi承認，他們的研究并不意味著(zhù)是病原體導致了老年癡呆癥。為了深入研究，科學(xué)家們將需要檢測因為老年癡呆癥死亡的患者大腦，驗證淀粉樣蛋白附近是否有微生物。盡管不少研究推測病原體可能會(huì )引發(fā)阿爾茲海默癥，但是目前依然沒(méi)有一個(gè)系統性的證據確定其罪名。如果科學(xué)家們能夠確導致人類(lèi)大腦出現淀粉樣蛋白沉積的微生物種類(lèi)，將意味著(zhù)有機會(huì )研發(fā)出相應的治療抗體，從而逆轉這一疾病。

　　此外，如果β-淀粉樣蛋白確實(shí)有上述功能，它將類(lèi)似于膽固醇：雖然必需但是過(guò)量則危險。這也意味著(zhù)我們不需要完全清除它。