急性淋巴細胞白血病(ALL)是瑞士最常見(jiàn)的兒童癌癥。盡管接受了高強度化療，五分之一的患者病情會(huì )復發(fā)，通常預后不良。來(lái)自蘇黎世大學(xué)和蘇黎世兒童醫院的研究人員現在找到一種方法通過(guò)程序性壞死（necroptosis）來(lái)殺死耐藥白血病細胞。

　　一切都源于血中的防御細胞——惡性轉化前體淋巴細胞。目前，高強度化療可以成功治療五分之四的年輕白血病患者。然而在大約20%的病理中癌細胞會(huì )對藥物產(chǎn)生抗藥性，這一事實(shí)讓這一表面上積極的記錄受損。由于他們康復的機會(huì )渺茫，當前醫學(xué)界正在為這些患者尋求新的治療方案。

　　化療藥物會(huì )在癌細胞中觸發(fā)一種稱(chēng)作為“凋亡”（apoptosis）分子“自殺”程序。我們身體中的所有細胞都擁有這種機制，細胞一遭受到嚴重的損傷便會(huì )激活這一機制。每天，有數百萬(wàn)的細胞自然死于凋亡過(guò)程——這對于我們的機體正常發(fā)揮功能至關(guān)重要。癌細胞找到了一些方法與途徑來(lái)打亂生存與死亡之間的平衡。盡管接受了高強度的化療，它們設法抑制了凋亡，這賦予了它們對這些藥物的抗藥性。由蘇黎世大學(xué)研究員Jean-PierreBourquin和蘇黎世兒童醫院BeatBornhauser領(lǐng)導的一個(gè)科學(xué)家小組現在找到了一種方法來(lái)除去這些耐藥白血病細胞。

　　激活程序性壞死引起耐藥癌細胞死亡

　　Bornhauser說(shuō)：“我們的研究揭示可以在人類(lèi)ALL細胞中激活一種替代的細胞死亡程序：程序性壞死。這使得能夠殺死對現有化療藥物幾乎沒(méi)有反應的白血病細胞。”RIP1激酶主要負責調控程序性壞死。它控制了支配細胞生死的分子開(kāi)關(guān)點(diǎn)。研究人員鑒別出了幾種叫做“SMAC類(lèi)似物”的物質(zhì)，可通過(guò)制止抑制RIP1來(lái)激活該酶。

　　為了測試這些SMAC類(lèi)似物的療效，研究小組利用了他們在蘇黎世兒童醫院開(kāi)發(fā)出來(lái)的一種人源化小鼠模型，這種模型使得能夠在一種活體生物中研究人類(lèi)白血病細胞。研究顯示在三分之一的測試患者樣本中白血病細胞對SMAC類(lèi)似物的反應高度敏感而死亡。

　　借助“基因剪刀”破解分子機制

　　為了闡明這種癌癥抑制效應起作用的機制，論文的第一作者ScottMcComb和JuliaAguadé-Gorgorio第一次在原代人類(lèi)白血病細胞中利用了“基因剪刀”CRISPR-Cas9方法。他們發(fā)現SMAC觸發(fā)的凋亡和程序性壞死特異性依賴(lài)于RIP1激酶。沒(méi)有一種已建立的化療藥物可以激活這一RIP1依賴(lài)性的細胞死亡機制。如果通過(guò)基因組編輯破壞了負責凋亡的一些基因，在給予SMAC類(lèi)似物后白血病細胞會(huì )死于程序性壞死。如果程序性壞死基因不再正常發(fā)揮功能，凋亡會(huì )導致細胞死亡。只有同時(shí)失活凋亡和程序性壞死基因才能導致癌細胞對SMAC類(lèi)似物完全耐藥。

　　因此，在細胞中同時(shí)激活凋亡和程序性壞死可導致強有力的抗白血病效應。Bornhauser說(shuō)：“SMAC類(lèi)似物有著(zhù)巨大的潛力清除患者體內對已建立的化療藥物不敏感的白血病細胞。它們實(shí)際上是一把雙刃劍：通過(guò)程序性壞死殺死了阻止凋亡的細胞。研究人員現正在尋找合適的生物標記物來(lái)鑒別在臨床試驗中有可能從SMAC類(lèi)似物治療中受益的患者。