腺苷脫氨酶缺乏病是一種嚴重的免疫缺陷癥，腺苷脫氨酶的缺乏可使T淋巴細胞因代謝產(chǎn)物的累積而死亡，從而導致嚴重的聯(lián)合性免疫缺陷癥（SCID）。通常導致嬰兒出生幾個(gè)月后死亡。

　　腺苷脫氨酶（ADA）基因位于20q13-qter，編碼一條含363個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈。ADA缺陷為常染色體隱性遺傳，測定紅細胞的ADA水平，在雜合子中ADA僅為正常的一半。哺乳動(dòng)物細胞中ADA催化腺苷酸和脫氧腺苷酸的脫氨基作用，ADA缺乏可導致細胞中腺苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧腺苷三磷酸（dATP）以及S—腺苷同型半胱氨酸濃度的增加和ATP的耗盡。dATP對正在分裂的淋巴細胞有高度選擇性毒性，它通過(guò)抑制核糖核酸還原酶和轉甲基反應，阻滯DNA的合成。腺苷酸抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，而該酶與依賴(lài)S-腺苷甲硫氨酸的DNA甲基化有關(guān)。ADA在淋巴樣組織，特別是胸腺中濃度較高。故ADA缺陷導致成熟T、B淋巴細胞的嚴重不足，引發(fā)SCID，ADA缺乏癥約占遺傳性SCID的20%，未治療的患者很少存活至孩童期，患者的癥狀可能過(guò)注射ADA得到一定程度的緩解，通過(guò)移植相容的正常骨髓得到糾正。

　　該病是1990年第一個(gè)實(shí)施體細胞基因治療的人類(lèi)遺傳缺陷性疾病。

　　經(jīng)過(guò)長(cháng)達13年的追蹤，目前結果出爐，令人吃驚的是。至今為止，18位患兒全部存活，隨訪(fǎng)2.3到13.4年（中位隨訪(fǎng)6.9年），患兒獲得100%生存。這些基因治療的細胞一直穩定存活在所有患者體內。在此期間，年人嚴重感染事件從1.17次下降到0.17次，患兒體內免疫得到良好的重建。試驗的注冊號為NCT00598481.

　　這是人類(lèi)基因治療的創(chuàng )舉，意味著(zhù)未來(lái)5000余種單基因疾病都可能采用類(lèi)似的治療策略而徹底治愈。

　　腺苷脫氨酶缺乏病，到底是什么樣的疾病呢，可以從一個(gè)故事說(shuō)起。

　　為了避免感染，大衛·維特（DavidVetter）在一間塑料房間里生活了12年。他生來(lái)缺乏免疫系統，1984年死于骨髓移植的并發(fā)癥。

　　編者按：一項針對遺傳免疫疾病的基因療法完成了27年的探索旅程。這項治療在歐洲正待批準，它將成為首例能直接治愈一種致死性疾病的商用基因療法。

　　制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）研發(fā)了這款叫做Strimvelis的基因藥物，用以治療重度聯(lián)合免疫缺陷癥。這種罕見(jiàn)的疾病使新生兒幾乎完全喪失抗病毒、細菌、霉菌的能力。1976年美國的一部影片描述了這些嬰兒在保護性塑料罩內的短暫生命過(guò)程，因此這些患兒也被稱(chēng)為“泡泡男孩”。

　　這種療法與以往的治療全然不同：它通過(guò)基因修復可百分百治愈。該療法已在18個(gè)患兒身上實(shí)施，最早一例是在15年前。病人全部都活了下來(lái)。“稱(chēng)之為治愈我可能會(huì )猶豫，但沒(méi)有理由認為療效不能持續下去。”葛蘭素史克基因療法研發(fā)管理主任斯文·吉利（SvenKili）這樣說(shuō)。

　　這家英國制藥巨頭在2010年從意大利米蘭的圣拉斐爾特里松基因療法研究院（SanRaffaeleTelethonInstituteforGeneTherapy）獲得了該療法的許可，在那里這項療法被研發(fā)并應用于兒童。

　　4月1日，歐洲顧問(wèn)建議允許Strimvelis進(jìn)入市場(chǎng)，如果葛蘭素史克能像預期那樣獲得正式授權，它可以向27個(gè)歐洲國家銷(xiāo)售這種藥物。葛蘭素史克計劃明年申請進(jìn)入美國市場(chǎng)的許可。

　　葛蘭素史克是首個(gè)將治療遺傳病的基因療法推向市場(chǎng)的大型制藥公司。如果成功，這項治療預示著(zhù)藥業(yè)的一個(gè)顛覆性的新階段：一次基因修復將替代終生藥物依賴(lài)。

　　“過(guò)上無(wú)須憂(yōu)心的正常生活對人們來(lái)說(shuō)是無(wú)比興奮的，”免疫缺陷基金會(huì )的創(chuàng )始人及主席瑪西婭·博伊爾（MarciaBoyle）說(shuō)。她的兒子生來(lái)就患有一種免疫疾病，是人們已知的200種免疫缺陷之一。“我對基因療法有一點(diǎn)保留，因為我們長(cháng)期以來(lái)就對它報以很大希望，可是欺騙大自然并不像人們想的那么容易。”

　　目前幾百個(gè)基因療法正在研發(fā)之中，并且對于約5000種由單一基因錯誤導致的罕見(jiàn)疾病來(lái)說(shuō)，很多療法預計將是百分百治愈。

　　缺少正確的腺苷脫氨酶基因的兒童生下來(lái)幾天內就可能患上危及生命的感染。目前對這種缺少腺甘脫氨酵素導致的重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥（ADA-SCID）的療法是骨髓移植——這種治療本身就有致死可能，或者是終生依賴(lài)5000美元一瓶的替代酶。

　　Strimvelis使用了“修復替代”方案，具體做法是：醫生先從病人的骨髓中取出一部分干細胞，將其與病毒浸泡在一起，使一份正確的腺苷脫氨酶基因樣本被轉移到干細胞中。

　　米蘭實(shí)驗的最初領(lǐng)導者，斯坦福大學(xué)兒科醫生及科學(xué)家Maria-GraziaRoncarolo說(shuō)，“我們所說(shuō)的是體外基因療法——把細胞分離，在試管中修復，再把細胞放回體內。如果想要終生治愈，就要把基因放進(jìn)干細胞里。”

　　一些公司試圖把基因直接注射到肌肉或者眼睛里。但這種“修復替代”方案可能有更好的效果。明年，像諾華（Novartis）和朱諾治療（JunoTherapeutics）這樣的制藥公司，可能就會(huì )為治愈某種白血病的基因細胞聯(lián)合療法申請審批。

　　總體來(lái)說(shuō)對基因療法的投資在激增。再生醫學(xué)聯(lián)盟說(shuō)2015年全球的公共和私人公司籌募了一百億美元，有約70項療法在進(jìn)行后期測試。

　　葛蘭素史克從沒(méi)賣(mài)過(guò)如此不同的產(chǎn)品。而且因為該病癥是地球上最罕見(jiàn)的疾病之一，Strimvelis也不會(huì )風(fēng)靡一時(shí)。葛蘭素史克預計此病每年歐洲只有14例，美國12例。

　　這家英國公司的目標不是收益，而是精通基因治療技術(shù)，包括如何制造病毒。“如果我們首先制造出改變人們生活的產(chǎn)品，我們就能把它發(fā)展為能影響更多人的東西，”吉利說(shuō)，“我們相信基因療法是未來(lái)很重要的增長(cháng)領(lǐng)域，我們不想激進(jìn)或者偷工減料。”

　　免疫缺陷和基因療法的關(guān)聯(lián)不是什么新鮮事兒。早在1990年就有了第一次對重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥患者的治療。

　　到了2000年，倫敦和法國的研究團隊已經(jīng)治愈了一些患有X染色體重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥（“泡泡男孩”）的兒童。但是一些患兒由于基因嵌入了錯誤位置而患上白血病。

　　出于安全考慮，美國藥監局迅速撤銷(xiāo)了27項相關(guān)申請。“那是一個(gè)重大的退步。”Roncarolo說(shuō)，那可能比1999年基因療法的自愿者杰西·基辛格（JesseGelsinger）之死更為嚴重。

　　圣拉斐爾特里松基因療法研究院也在2002年《科學(xué)》上發(fā)布了自己的重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥治療結果。他們也治愈了患者，并且由于治療方案不同，沒(méi)有產(chǎn)生癌癥的危險。

　　葛蘭素史克表示，他們也在推進(jìn)這個(gè)意大利團隊研發(fā)的，另外幾種治療罕見(jiàn)疾病的基因療法的商業(yè)化，包括易染性腦白質(zhì)病變（Metachromaticleukodystrophy），一種罕見(jiàn)但迅速致死的先天缺陷，和β-地中海貧血癥（beta-thalassemia）。吉利說(shuō)他們的主張是從極罕見(jiàn)病癥跳到不十分罕見(jiàn)的病癥上，比如地中海貧血，血友病和鐮狀細胞病。但他不認為這項技術(shù)能很快用于治療像關(guān)節炎或者心臟病這種普通疾病。這些病癥成因復雜，并不是由一個(gè)基因缺陷引起的。

　　實(shí)際上，最近幾年，國際上在基因治療方面發(fā)展迅速，尤其是β-地中海貧血癥等采用基因治療，取得了長(cháng)足進(jìn)展。如在先天性黑蒙癥（NEJM：基因治療對利伯氏先天性黑蒙癥長(cháng)期效果）、血友?。∟EJM：嚴重血友病的基因療法）（NEJM：基因治療成功用于B型血友?。?、LPLD（uniQue公布基因療法Glybera6年隨訪(fǎng)積極數據）、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良癥（ALD）（美國基因與細胞治療學(xué)會(huì )年會(huì )：基因療法遏制罕見(jiàn)腦?。?，腎上腺腦白質(zhì)失養癥（X-linkedadrenoleukodystrophy）（慢病毒載體基因治療罕見(jiàn)遺傳性疾病取得初步成功），先天性失明（NEJM：基因治療讓先天性失明患者重見(jiàn)光明，且長(cháng)期有效）等等疾病，這些結果都是令人興奮的。

　　相信，隨著(zhù)研究深入，以及技術(shù)的進(jìn)步，尤其是新型基因編輯技術(shù)出現，給基因治療插上新的翅膀！