本期Nature雜志著(zhù)重探討了藥物研發(fā)過(guò)程中的相關(guān)問(wèn)題，生物谷小編對其中一篇題為“Competition:Unlikelypartnerships”的文章進(jìn)行編譯，全文如下：

　　藥物開(kāi)發(fā)是一個(gè)既費時(shí)又到處都是死胡同的過(guò)程。藥企巨頭們選擇在藥物開(kāi)發(fā)的早期階段彼此合作，以此來(lái)推動(dòng)藥物開(kāi)發(fā)，提高效率。

　　泛素蛋白，正如這個(gè)名字所提示的，在幾乎所有的活體組織中都能發(fā)現。泛素在衰老和損傷細胞的死亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用，經(jīng)過(guò)泛素化過(guò)程，泛素會(huì )連接到其他蛋白質(zhì)上對其進(jìn)行標記，促進(jìn)蛋白質(zhì)的降解。如果這一過(guò)程發(fā)生紊亂就會(huì )導致炎癥，癌癥或神經(jīng)紊亂疾病的發(fā)生，如阿爾茨海默病。如果科學(xué)家們能夠解開(kāi)這種普遍存在的分子中蘊含的奧秘，或許可以找到治療上述疾病的新藥物靶標。

　　制藥公司目前已經(jīng)成功開(kāi)發(fā)出三種靶向泛素參與過(guò)程的藥物，用于治療多發(fā)性骨髓瘤：這三種藥物分別是bortezomib，carfilzomib以及ixazomib。但是由于泛素化系統包含許多組成成分，其中包括2種泛素激活酶，大約40種泛素結合酶以及大約600種泛素連接酶，因此可能還有許多許多治療靶點(diǎn)等待開(kāi)發(fā)。既然有這么多東西需要研究，英國鄧迪大學(xué)的研究人員就選擇與6家制藥公司進(jìn)行合作，分享他們的資源和研究發(fā)現，希望在新藥開(kāi)發(fā)方面能夠更進(jìn)一步。

　　這是在制藥公司產(chǎn)生競爭前建立的一種合作關(guān)系，他們彼此合作，通常還會(huì )有學(xué)術(shù)界的研究人員參與，并得到政府資助，共同解決問(wèn)題找到治療方法。這種方式的目的在于共同分擔早期研發(fā)階段的花費，比如發(fā)現生物標記物或者疾病信號通路，這些都是藥物開(kāi)發(fā)的重要基礎。掌握了這些基礎發(fā)現以后，各個(gè)公司就能夠進(jìn)一步尋找可以成藥的特異性分子，閉門(mén)研究開(kāi)發(fā)專(zhuān)利性治療藥物。

　　除了共同承擔研究經(jīng)費，這樣的伙伴關(guān)系還有助于擴大生物學(xué)信息的收集，比如人群DNA測序的結果。來(lái)自諾華生物醫學(xué)研究所的一位專(zhuān)家表示：“生物信息的收集是一項龐大的工作，沒(méi)有哪家公司或者研究機構能夠單獨完成。”如果學(xué)術(shù)界和企業(yè)界的研究人員能夠分享資源和技能，有可能會(huì )提高效率，加速多種疾病治療藥物的研發(fā)。

　　失敗的代價(jià)

　　大多數候選藥物最后都無(wú)疾而終。2004年美國FDA進(jìn)行了估算，只有8%的化合物能夠進(jìn)入1期臨床，最終投放市場(chǎng)，其中包括許多研發(fā)過(guò)程超過(guò)10年的藥物。2015年美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì )給出了新的數據，能夠進(jìn)入臨床并問(wèn)市的化合物不超過(guò)12%。21世紀頭十年里，開(kāi)發(fā)一款藥物的平均花費為26億美元，而在上世紀90年代該費用僅為10億美元。

　　競爭前伙伴關(guān)系是大大提高藥物開(kāi)發(fā)效率的一種方式。對于參與者們來(lái)說(shuō)，這種合作關(guān)系能夠幫助他們節省一大筆重復研究浪費的費用。每家公司都在悄悄地進(jìn)行各自的研究，常常將失敗研究的結果按下不予發(fā)表，這就意味著(zhù)其他公司可能會(huì )按照相同的路徑進(jìn)行研究，并且最終一無(wú)所得。一位分子生物學(xué)家表示：“如果十家公司選擇相同靶點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行阿爾茨海默病的研究，一旦研發(fā)失敗就會(huì )有十倍投資石沉大海。”在2009年，據估計有85%的研究被廢止（相當于每年全世界浪費掉1700億美元），其中至少會(huì )有一部分是由于研究失敗或冗余而廢止。

　　更大的開(kāi)放性有助于減少重復研究造成的資金浪費情況，節省資金，同時(shí)還可以使病人免于參與一些注定失敗的臨床研究。與此同時(shí)，競爭前伙伴關(guān)系帶來(lái)的真正前景在于提高我們對隱藏在特定生理過(guò)程下的生物學(xué)機制的認識。

　　DSTT（DivisionofSignalTransductionTherapy）可能是運作時(shí)間最長(cháng)的合作項目，該項目由AstraZeneca,BoehringerIngelheim,GlaxoSmithKline等公司以及20余個(gè)學(xué)術(shù)研究團隊組成，最早形成于1998年。在各家公司達成的協(xié)議中規定，所有未發(fā)表數據都在合作者之間共享，包括試劑，技術(shù)以及技術(shù)秘訣。參與項目的教師以及學(xué)生雖然都基于合作研究得出的實(shí)驗數據發(fā)表文章，但是仍然必須簽署保密協(xié)議，保證各公司的知識產(chǎn)權。文章草稿首先在一個(gè)私密網(wǎng)站上共享，如果有任何一個(gè)項目成員想要在信息公布之前進(jìn)行開(kāi)發(fā)以及獲得專(zhuān)利權，都有45天時(shí)間請求9個(gè)月的延遲發(fā)表。不過(guò)這種情況比較少見(jiàn)，延遲時(shí)間也沒(méi)有說(shuō)起來(lái)那么長(cháng)。

　　與之相比，另外一個(gè)合作項目SGC則沒(méi)有論文延遲發(fā)表的規定，項目成員以及公眾幾乎能夠同時(shí)獲取實(shí)驗數據。SGC的建立者，多倫多大學(xué)的蛋白生化學(xué)家AledEdwards認為這種開(kāi)放性能夠加速對科學(xué)的研究。SGC的成員們都有不同的特長(cháng)，學(xué)術(shù)研究人員擅長(cháng)進(jìn)行基礎研究，而參與項目的藥企公司更注重研究有希望投放市場(chǎng)的治療藥物，他們不擅長(cháng)進(jìn)行候選藥物的高通量篩選，但是也不會(huì )花費過(guò)多時(shí)間進(jìn)行基礎科學(xué)研究。

　　不觸及價(jià)格點(diǎn)

　　雖然競爭前伙伴關(guān)系是藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中一種很具前景的方式，但是這可能對整個(gè)研發(fā)過(guò)程的花費幾乎沒(méi)有什么影響。這主要是因為一旦進(jìn)入臨床試驗階段，大多數候選藥物最終都會(huì )失敗，而非在基礎研究階段。以SGC來(lái)說(shuō)，該合作項目主要進(jìn)行蛋白質(zhì)結構研究，在整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中花費相對較少。

　　Edwards以及另外一位牛津大學(xué)的轉化醫學(xué)專(zhuān)家力推另外一種叫做Arch2POCM的合作關(guān)系，希望將關(guān)于幾個(gè)藥物靶點(diǎn)的競爭前合作推廣到II期臨床階段，這樣藥物開(kāi)發(fā)失敗的風(fēng)險就會(huì )出現實(shí)質(zhì)性降低。但是這樣的合作關(guān)系會(huì )導致藥企公司對化合物和相關(guān)信息的知識產(chǎn)權問(wèn)題產(chǎn)生擔憂(yōu)。

　　另外一種維持公司之間開(kāi)放性，進(jìn)一步推動(dòng)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的方式就是通過(guò)改變財政獎勵。來(lái)自埃默里大學(xué)的知識產(chǎn)權專(zhuān)家表示，目前的專(zhuān)利法支持公司嚴格保護他們的知識產(chǎn)權，因為他們一旦失去專(zhuān)利保護，就可能隨之失去一款成功藥物帶來(lái)的巨大利潤。專(zhuān)利系統并沒(méi)有將開(kāi)放性合作關(guān)系考慮在內，因此如何進(jìn)行知識產(chǎn)權共享的機制也并沒(méi)有植入該系統。一種可能的解決辦法就是立法者創(chuàng )立一種正當使用的概念，類(lèi)似于一種允許人們從小說(shuō)或歌曲中引用部分片段，但同時(shí)并未侵犯版權的情況。通過(guò)這種方式，公司之間或許愿意分享他們研究發(fā)現中的一些部分，同時(shí)不用放棄知識產(chǎn)權。

　　即使藥企公司之間的合作不能進(jìn)一步擴展，競爭前伙伴關(guān)系仍然對藥物開(kāi)發(fā)有積極影響。一些公司的專(zhuān)家也表示，這樣的合作確實(shí)加快了他們的項目進(jìn)度。這些努力推動(dòng)了基礎研究向應用方向的轉化。