腫瘤疫苗是相對較早走入研發(fā)人員視野的一種腫瘤免疫療法。特別是受2010年P(guān)rovenge上市的鼓舞，一大波腫瘤疫苗項目紛紛上馬。但是腫瘤疫苗的開(kāi)發(fā)絕對是個(gè)重災區，成功率甚至低于1%，就在剛剛過(guò)去的2個(gè)月，已經(jīng)有兩個(gè)III期階段的腫瘤疫苗開(kāi)發(fā)項目宣布失敗。具體如下：
3月7日早晨，因開(kāi)發(fā)腦癌疫苗Rintega而倍受關(guān)注的CelldexTherapeutics發(fā)布了III期臨床試驗的壞消息，745例完成基礎治療（腫瘤切除后光療和化療）的新確診EGFRvIII陽(yáng)性的膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者隨機接受Rintega+化療或只接受化療，結果發(fā)現Rintega雖然使死亡風(fēng)險降低了1%，但中期分析結果顯示Rintega治療組的中位生存期（OS）甚至略短于對照組（20.4vs21.1個(gè)月）。受此不利消息影響，Celldex的股價(jià)從8.19美元直接跌至3.79美元，跌幅超過(guò)50%。
5月10日，胰腺癌疫苗algenpantucel-L的開(kāi)發(fā)公司NewLinkGenetics也傳來(lái)壞消息，在代號為IMPRESS的III期研究中，722例行胰腺癌切除術(shù)的患者分別接受algenpantucel-L+標準治療或只接受標準治療，結果發(fā)現algenpantucel-L組的中位OS少于標準治療組（27.3vs30.4個(gè)月），且長(cháng)期生存數據無(wú)顯著(zhù)差異，受試組和對照組的3年生存率分別為42.1%和41.4%，4年生存率分別為32.7%和32.6%。NewLink的股價(jià)5月9日為16.5美元，5月12日的收盤(pán)價(jià)為9.71美元，跌幅已超過(guò)40%。
如果再往前數，腫瘤疫苗開(kāi)發(fā)III期陣亡的名單上還會(huì )加上Immatics公司的腎細胞癌疫苗IMA901，GSK的非小細胞肺癌苗Mage-A3和默克/Oncothyreon的非小細胞肺癌疫苗Stimuvax。
唯一成功上市的前列腺癌疫苗Provenge也是悲劇
Dendreon公司開(kāi)發(fā)的前列腺癌疫苗Provenge是目前唯一成功上市的腫瘤治療疫苗。Provenge憑借總生存期（OS）相比對照組延長(cháng)4.1個(gè)月的獲益而在2010年4月獲得FDA批準，被預測銷(xiāo)售峰值可達43億美元?；诟呙缛Υ笸驡SK的合作生產(chǎn)和銷(xiāo)售，Provenge在第一年果然不負眾望實(shí)現了4.8億美元的銷(xiāo)售收入。
但是心比天高的Dendreo在2011年意外撕毀了與GSK的合作協(xié)議，獨自承擔Provenge的生產(chǎn)銷(xiāo)售工作。由于高昂的生產(chǎn)成本、復雜的操作和市場(chǎng)推廣等因素，Dendreon明顯力不從心，Provenge的銷(xiāo)售額在2011年掉至2.14億美元，2012和2013年的銷(xiāo)售額分別為3.25和2.83億美元。到了2014年11月，因為無(wú)能力償還6.2億美元的巨額債務(wù)，Dendreon經(jīng)宣布破產(chǎn)，Provenge的權利則被Valeant買(mǎi)斷，其命運走勢讓人大跌眼鏡。隨著(zhù)恩雜魯胺和阿比特龍的先后上市大賣(mài)，Provenge目前留在問(wèn)題纏身的Valeant手中基本上已是一張廢牌。
腫瘤疫苗的研發(fā)方向錯了嗎？
DC細胞的發(fā)現者RalphSteinman在罹患胰腺癌后，基于其團隊的研究和判斷先后嘗試了3種腫瘤疫苗，雖然Ralph遺憾地在2011年諾貝爾獎公布之前3天去世，但其生存期最終延長(cháng)了4年，遠超一般患者。而Provenge的有效性實(shí)際上也說(shuō)明了腫瘤疫苗仍然在腫瘤的免疫治療中扮演了重要角色。但腫瘤疫苗的頻頻失敗究竟為何？
各種腫瘤疫苗的機制不同，失敗的原因也不一樣。Provenge的失敗似乎更多是經(jīng)濟學(xué)上的失敗。沒(méi)有出眾的療效以及使用的便利性，在雄激素受體抑制劑上市后Provenge被市場(chǎng)拋棄也是很自然的事。
腫瘤疫苗的有效必須依賴(lài)以下幾個(gè)方面：①可誘導獲得性免疫的特異性抗原；②能誘導出有效的足夠的獲得性免疫，如T細胞和IgG；③能有效的接觸并結合腫瘤抗原；④能對抗有效的對抗腫瘤微環(huán)境的負調節。任何一點(diǎn)都可能影響腫瘤疫苗的療效。但目前腫瘤疫苗的關(guān)注點(diǎn)主要都集中前面兩點(diǎn)，對誘導的T細胞能否浸潤腫瘤細胞并對抗負調節卻少有研究，恰恰是后兩點(diǎn)影響了其療效。
相比而言，PD1抗體的有效性則依賴(lài)于已預存的可識別腫瘤抗原的浸潤T細胞，因此對于未形成識別腫瘤的T細胞克隆患者人群，腫瘤疫苗是極其重要的治療一環(huán)。而對于CTLA4抗體，抗原遞呈的促進(jìn)作用、repertoire的豐富以及對Treg的作用，也可與腫瘤疫苗的作用產(chǎn)生協(xié)同作用。IDO抑制劑、CSF1R抗體也有助于克服腫瘤TME對疫苗誘導的腫瘤特異T克隆的負調節。因此，目前腫瘤疫苗的失敗并不意味著(zhù)疫苗的思路和方法是錯誤的，相反，如果與其他免疫療法結合，未來(lái)有可能在臨床上一雪前恥。
益肺清化膏：益氣養陰、清熱解毒、化痰止咳。適用于氣陰兩虛所致氣短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛；晚期肺癌見(jiàn)上述證候者的輔助治療。 生血丸：補腎健脾，填精養血。用于脾腎虛弱所致的面黃肌瘦、體倦乏力、眩暈、食少、便溏；放、化療后全血細胞減少及再生障礙性貧血見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥3600主要治療消化道腫瘤，對胃癌、結腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。
健客價(jià)： ￥28益肺清化膏:益氣養陰、清熱解毒、化痰止咳。適用于氣陰兩虛所致氣短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛；晚期肺癌見(jiàn)上述證候者的輔助治療。 鴉膽子油軟膠囊:抗癌藥。用于肺癌，肺癌腦轉移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療劑。
健客價(jià)： ￥5000益肺清化膏：益氣養陰、清熱解毒、化痰止咳。適用于氣陰兩虛所致氣短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛；晚期肺癌見(jiàn)上述證候者的輔助治療。 西黃丸(10瓶裝)：清熱解毒，和營(yíng)消腫。用于癰疽疔毒，瘰疬，流注，癌腫等。
健客價(jià)： ￥4000用于益氣健脾,理氣化痰,活血祛瘀合并化療具有改善原發(fā)性非小細胞肺癌胃腸癌,乳腺癌,中醫脾虛痰瘀證所致的氣短,面色晄白,胸痛,納谷少馨,胸脅脹滿(mǎn)等癥狀 的作用，可提高患者化療期間的生活質(zhì)量。對原發(fā)性非小細胞肺癌合并NP（NVB、PDD）及MVP（MMC、VDS、PDD）方案化療時(shí)，在抑制腫瘤方面具有一定的輔助治療作用。
健客價(jià)： ￥224抗癌藥。用于肺癌，肺癌腦轉移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療劑。
健客價(jià)： ￥59.9活血化瘀，清熱解毒，祛邪扶正。配合放、化療治療腫瘤有增效、減毒作用；單獨使用可用于不適宜放、化療的肺癌患者的治療。
健客價(jià)： ￥125抗癌藥。用于肺癌，肺癌腦轉移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療劑。
健客價(jià)： ￥68抗癌藥。用于肺癌，肺癌腦轉移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療劑。
健客價(jià)： ￥95扶正固本，活血消癥。適用于正氣虛弱，瘀血阻滯，原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)和化療者輔助治療用藥，有改善肝區疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標準的化學(xué)藥品抗癌治療的基礎上，可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥，改善患者生活質(zhì)量。
健客價(jià)： ￥140抗癌藥。用于肺癌，肺癌腦轉移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療劑。
健客價(jià)： ￥60抗癌藥。用于肺癌，肺癌腦轉移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療劑。
健客價(jià)： ￥168抗癌藥。用于肺癌、肺癌腦轉移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療。
健客價(jià)： ￥59.9抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌，對大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦有一定療效，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。
健客價(jià)： ￥55.5抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌，對大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦有一定療效，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。
健客價(jià)： ￥125抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌，對大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦有一定療效，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎及支氣管哮喘。
健客價(jià)： ￥30抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌，對大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦有一定療效，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。
健客價(jià)： ￥56抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌、肝癌。對大腸癌、宮頸癌、白血病等惡性腫瘤亦有療效。并可配合放療、化療和手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。
健客價(jià)： ￥86消癌平片，抗癌、消炎、平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌,對大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤,亦有一定療效,亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。
健客價(jià)： ￥59.9抗癌，消炎,平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌,對大腸癌、富頸癌、白血病等多種惡性腫瘤,亦有一定療效,亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。
健客價(jià)： ￥80主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期癌癥者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價(jià)： ￥95結腸癌輔助化療：卡培他濱適用于 Dukes’ C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類(lèi)藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無(wú)病生存期（DFS）不亞于 5－氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) ?？ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長(cháng)總生存期（OS），但已有試驗數據表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無(wú)病生存 期。醫師在開(kāi)具處方使用卡培他濱單藥對 D
健客價(jià)： ￥279活血化瘀、軟堅散結、清熱解毒、扶正固本。用于肺癌、胃癌、肝癌等腫瘤的輔助治療。
健客價(jià)： ￥126用于治療抗雌激素治療無(wú)效的晚期乳腺癌絕經(jīng)后患者。
健客價(jià)： ￥124
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