來(lái)自南昌大學(xué)一附院、密歇根大學(xué)、浙江大學(xué)醫學(xué)院等處的研究人員證實(shí)，NEDD8活化酶小分子抑制劑MLN4924能夠在體外刺激腫瘤球體形成，并在體內促進(jìn)干細胞分化及創(chuàng )傷愈合。這一重要的研究發(fā)現發(fā)布在5月9日的《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

　　南昌大學(xué)一附院的王共先（GongxianWang）教授及任職于密歇根大學(xué)和浙江大學(xué)醫學(xué)院的孫毅（YiSun）教授是這篇論文的共同通訊作者。王共先教授具有廿余年臨床工作經(jīng)驗，致力于泌尿生殖系統疾病的臨床診治及基礎研究。

　　孫毅教授長(cháng)期從事惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制、分子標志物/抗腫瘤分子靶點(diǎn)鑒定及小分子抗癌藥物開(kāi)發(fā)的研究工作，是該研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍者之一。今年1月，孫毅教授領(lǐng)導來(lái)自密歇根大學(xué)、浙江大學(xué)的研究人員證實(shí)，FBXW7通過(guò)XRCC4的K63連接多聚泛素化促進(jìn)了非同源末端連接（NHEJ）。這一重要的研究發(fā)現發(fā)布在MolecularCell雜志上。2015年，孫毅課題組證實(shí)Erbin是Sag-βTrCPE3連接酶的一個(gè)新底物，可調節KrasG12D誘導的皮膚腫瘤發(fā)生。這一研究成果公布在JournalofCellBiology雜志上。

　　Cullin-RING泛素連接酶（CLRs）是最大的E3連接酶家族。NEDD8介導的Neddylation修飾是CRL激活的必要條件。MLN4924也稱(chēng)作pevonedistat，是近期報道的一種有效的、選擇性的NEDD8活化酶的小分子抑制劑，其能夠與NEDD8活化酶結合形成NEDD8活化酶-MLN4924化合物，從而抑制NEDD8活化酶，控制部分依賴(lài)于CRL酶的泛素化途徑，最終影響相關(guān)蛋白的降解。

　　以往的臨床前研究和當前的臨床試驗一直將焦點(diǎn)放在MLN4924的抗癌特性上。MLN4924的體外研究表明，其對多種腫瘤細胞的生長(cháng)具有明顯的抑制作用，其中包括人結腸癌細胞、頭頸部鱗狀細胞癌細胞、人膠質(zhì)瘤細胞、胰腺癌、淋巴瘤等。在動(dòng)物實(shí)驗中，MLN4924同樣表現出了明顯的抑制腫瘤生長(cháng)的作用。

　　在這篇PNAS新文章中，研究人員意外地第一次證實(shí)了，以納摩爾濃度施加MLN4924可在體外顯著(zhù)刺激腫瘤球體形成，及在體內刺激腫瘤發(fā)生與人類(lèi)癌細胞和小鼠胚胎干細胞的分化。這些刺激效應可歸因于(i)通過(guò)阻斷c-MYC降解導致c-MYC累積及(ii)通過(guò)誘導EGFR二聚化持續激活EGFR和其下游信號通路，包括PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK。最后，他們證實(shí)MLN4924可加速EGF介導的皮膚傷口愈合，并在體外培養環(huán)境中刺激細胞遷移。

　　綜合這些數據，新研究揭示出Neddylation修飾可能調控了干細胞增殖和分化，低劑量的MLN4924或許對于干細胞治療及組織再生具有治療價(jià)值。