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亨廷頓舞蹈癥研究揭示新藥物方向

2016-05-13 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:亨廷頓病是一種遺傳性疾病,所以只要一個(gè)人的父母或祖父母有癥狀,自己便也有風(fēng)險。即使是那些通過(guò)基因檢測得知自己攜帶致病基因的人,也面臨著(zhù)巨大而的未知:癥狀什么時(shí)候會(huì )開(kāi)始發(fā)生?

  為什么有相同亨廷頓舞蹈癥(HD)突變的人的發(fā)病年齡會(huì )明顯不同呢?去年,一個(gè)巨大的基因分析研究給我們帶來(lái)了一些有趣的線(xiàn)索,現在,研究人員正專(zhuān)注于最有潛力的結果。最近的一項研究表明,對于HD的發(fā)病年紀而言,修復受損DNA的基因的微小變化可能有很大的影響。

  追問(wèn)發(fā)病年齡不同的原因

  亨廷頓病是一種遺傳性疾病,所以只要一個(gè)人的父母或祖父母有癥狀,自己便也有風(fēng)險。即使是那些通過(guò)基因檢測得知自己攜帶致病基因的人,也面臨著(zhù)巨大而的未知:癥狀什么時(shí)候會(huì )開(kāi)始發(fā)生?

  HD的根源是一個(gè)微小的遺傳重復,DNA代碼中的CAG字母過(guò)度重復。GAG的重復數能大致告訴我們大概的發(fā)病時(shí)間,重復數越大,發(fā)病越早。但是醫生也無(wú)法準確預測具體時(shí)間。具有相同重復數的人,即使是家屬,在發(fā)病年齡上也會(huì )有很大的不同。

  為了理解這個(gè)現象,研究人員正在研究新的線(xiàn)索,希望能找到辦法延緩發(fā)病。通過(guò)研究大量的HD家族成員,科學(xué)家發(fā)現了遺傳修飾因子會(huì )影響HD的發(fā)病年齡。

  HDbuzz去年報道了GWAS基因組研究很多的遺傳修飾因子。近期有一個(gè)研究了修復受損DNA的一組基因。揭示了修復基因的小改變可以影響HD發(fā)病年齡。

  HD是家庭遺傳性疾病的一部分

  DNA代碼是指令說(shuō)明書(shū),存儲在一個(gè)細胞里。DNA分子是一個(gè)雙螺旋結構,每一股有一個(gè)支撐骨架,包含一個(gè)用遺傳語(yǔ)言書(shū)寫(xiě)的代碼,有腺嘌呤A、鳥(niǎo)嘌呤G,胞嘧啶C,和胸腺嘧啶T。

  每三個(gè)形成一個(gè)信息單元,這被用于生產(chǎn)一個(gè)氨基酸,氨基酸是蛋白質(zhì)的構建基礎。CAG模式形成的氨基酸稱(chēng)為谷氨酰胺,用符號Q代表,HD患者的HD基因中有過(guò)度重復的CAG,因此他們的HTT蛋白中有額外的谷氨酰胺(Q),因此,HD有時(shí)也被稱(chēng)為多聚谷氨酰胺或者poly-Q障礙。

  事實(shí)上,HD不是唯一的多聚谷氨酰胺障礙–其他幾個(gè)遺傳疾病也是由于不同部分基因的CAG重復序列引起的。兩個(gè)例子是脊髓小腦共濟失調(SCA),癥狀是平衡和協(xié)調困難,和脊髓延髓肌萎縮癥(SBMA),這通常會(huì )影響男性,導致肌肉無(wú)力和激素失衡。CAG重復疾病之間的相似性是重復數越高,癥狀出現越早。事實(shí)證明,導致HD的遺傳修飾因子,其中的一些也會(huì )導致其他的poly-Q疾病。

  探測DNA修復基因

  最近的研究發(fā)現了poly-Q疾病的一個(gè)常見(jiàn)線(xiàn)索,是一組修補受損DNA的基因。為了研究這個(gè)問(wèn)題,科學(xué)家們招募了HD和其他多聚谷氨酰胺疾病的志愿者,他們都已經(jīng)出現運動(dòng)癥狀。研究人員使用了每個(gè)參與者的CAG重復數計算‘預測’的發(fā)病年齡,和其真正的發(fā)病年齡相比。然后,他們分析了每個(gè)人的基因修復基因的細微差別。他們想了解哪些微小的基因變化最有可能改變發(fā)病的年齡。

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  但是,為什么會(huì )有基因能幫助我們修復其他基因?如果他們沒(méi)有修復HD突變,他們和HD有什么關(guān)系呢?

  首先,重要的是要區分基因受損和基因突變。突變是DNA的基本序列與生俱來(lái)的變化,可以引起疾病,如額外的CAG重復序列,或缺少一塊導致缺少蛋白。DNA損傷是物理變化:雙螺旋結構的斷裂,或一些不必要的生物粘住代碼,使其不可讀。

  這種情況發(fā)生得很頻繁,事實(shí)上,人體每一天都會(huì )發(fā)生一萬(wàn)到100萬(wàn)次的微小損傷。損害主要來(lái)自于活性氧,一種身體正常產(chǎn)生和消耗能量的副產(chǎn)品,但也可由環(huán)境因素造成,如化學(xué)反應或過(guò)多的太陽(yáng)。

  當有這些類(lèi)型的物理?yè)p傷,DNA修復基因提供損傷識別和修復的信息.在分裂和繁殖的細胞中,修復基因在分裂過(guò)程中定時(shí)暫停并且清理DNA,因此損壞不會(huì )傳遞給下一個(gè)新的細胞。

  交替遺傳“拼寫(xiě)”影響發(fā)病年齡

  在去年的全基因組關(guān)聯(lián)研究中(GWAS),發(fā)現了許多不同的遺傳修飾因子與早期或晚期發(fā)病相關(guān)。在目前的研究中,一組科學(xué)家和臨床醫生進(jìn)行了一個(gè)更集中的分析,包括來(lái)自世界各地的1500名志愿者。希望確認和加強發(fā)病年齡和參與DNA修復基因之間的關(guān)系。

  在每一個(gè)基因修復基因中,他們集中研究一個(gè)單一的核苷酸堿基的微小變化(比如用一個(gè)A代替G)。這些差異被稱(chēng)為單核苷酸多態(tài)性-SNP。SNP是很常見(jiàn)的,通常對基因功能沒(méi)有影響。

  因為許多人都有一些微不足道的DNA錯誤,我們可以開(kāi)始了解它如何能影響像HD一樣的疾病??偟膩?lái)說(shuō),最近的研究結果表明,DNA修復基因的單堿基改變,影響參與者的發(fā)病年齡。研究人員把焦點(diǎn)放在幾個(gè)常見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性SNP;例如,一個(gè)是用于打開(kāi)不配對DNA的修復蛋白。在這一點(diǎn)上,一個(gè)G堿基和一個(gè)C堿基的區別意味著(zhù),平均而言,發(fā)病晚1.4年。對于相同的CAG重復數,一些SNPs和后期發(fā)病有關(guān),有的與早期發(fā)病。

  DNA修復作為一種可能的治療靶點(diǎn)

  我們還不明白為什么這樣小的DNA修復基因的改變導致疾病發(fā)病年齡的顯著(zhù)差異。然而,發(fā)掘出直接的遺傳證據,證明改變癥狀發(fā)作的年齡是令人興奮的。一種解釋是,不同的單核苷酸多態(tài)性SNP可能導致基因修復基因的運作的不同。當這些機制受到損害,會(huì )影響各種功能,有時(shí)甚至導致細胞的過(guò)度分裂(癌癥的根本原因)或細胞過(guò)早死亡。當DNA修復功能正常時(shí),細胞會(huì )受到保護,可能更容易存活。腦細胞不能分裂或再生,因此,對于HD這樣的疾病,DNA修復基因是一個(gè)重要的防御機制,以避免損傷和細胞死亡。

  很清楚的是,基因組的自補比我們想象中的更重要,利用這種新的遺傳信息,我們將有更好的設計藥物,可以克服有害的單核苷酸多態(tài)性SNP或增強DNA修復工作,延緩癥狀的發(fā)作。

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