近期LancetOncology發(fā)表了考察Pembrolizumab治療PD-L1陽(yáng)性晚期胃癌患者療效的KEYNOTE-012研究的最終結果及述評。研究結果顯示53%患者發(fā)生了腫瘤退縮，22%患者達到了影像學(xué)部分緩解，緩解中位持續時(shí)間為40周。同時(shí)，Pembrolizumab毒性也優(yōu)于標準二線(xiàn)化療。述評作者認為這項研究為晚期胃癌治療帶來(lái)了希望，同時(shí)晚期胃癌免疫治療領(lǐng)域尚存很多并未明確的問(wèn)題，需要進(jìn)一步的研究。

　　晚期胃癌患者的預后是很差的：轉移性患者2年生存率不到10%-15%。曲妥珠單抗和雷莫蘆單抗分別在HER2陽(yáng)性胃癌和胃癌二線(xiàn)治療領(lǐng)域些許改善了總生存（OS），由于該領(lǐng)域經(jīng)歷了太多失敗，因此這兩個(gè)藥物的表現也是非常值得注意的。而在這個(gè)充滿(mǎn)挑戰的情況下，KeiMuro團隊進(jìn)行的KEYNOTE-012研究的結果令人期待。

　　KAYNOTE-012研究結果

　　KEYNOTE-012研究中，PD-L1陽(yáng)性晚期胃癌患者接受PD-1抗體Pembrolizumab直到疾病進(jìn)展或發(fā)生不耐受的不良事件。研究對招募的患者進(jìn)行篩查顯示65/162位（40%）患者為PD-L1陽(yáng)性，這項國際性的Ⅰb期研究最終入組了其中的39位患者（24%）。引人注目的是，在32位基線(xiàn)后至少一次評估過(guò)腫瘤大小的患者中，17位（53%）發(fā)生了腫瘤退縮，36位可評估患者中，8位（22%）確認獲得影像學(xué)部分緩解。與其它癌癥的免疫治療試驗一致的是，這些緩解持續時(shí)間較長(cháng)，中位持續時(shí)間為40周，在36位可評估患者中，4位（11%）患者直到報告結果時(shí)未發(fā)生進(jìn)展。毒性情況和預期相同，9位患者（23%）發(fā)生免疫導致的不良事件（AE）。無(wú)患者由于免疫導致的AE停藥，而標準二線(xiàn)化療中，由于A(yíng)E停藥的患者為11%-30%。KEYNOTE-012研究同時(shí)顯示亞裔患者和非亞裔患者的生存結果相似，鑒于近期有國際性胃癌臨床試驗的結果中的生存數據受到了地區差異的影響，KAYNOTE-012研究的結果顯得更加可靠。

　　免疫治療患者的篩選

　　KEYNOTE-012研究的篩查是使用PD-L1免疫組化分析完成的。復合條件的患者應在腫瘤細胞或免疫細胞或這兩種細胞中PD-L1表達量至少1%。而對結果的二次分析顯示，在Pembrolizumab治療胃癌方面，免疫細胞上的PD-L1表達，而不是腫瘤細胞上的表達，與緩解相關(guān)。此外，在能獲得活檢標本的35位患者中，8位在重復檢測中被認為是PD-L1陰性。這個(gè)結果證明了通常使用的PD-L1分析中存在復雜性，特別是在胃癌生物標志物評估方面。這種前后不一致的結果可能是由于隨后的治療使PD-L1有了相當大的改變，或由于檢測的波動(dòng)，或由于胃癌的異質(zhì)性造成的。因此，目前尚不清楚那些看似PD-L1陰性的患者，也就是說(shuō)沒(méi)有生物標志物但接受了PD-1靶向治療，并獲得了影像學(xué)緩解，是由于生物標志物潛在的表達異質(zhì)性，還是由于這個(gè)生物標志物與緩解確實(shí)不存在相關(guān)性。目前需要進(jìn)一步探索最佳的PD-L1檢測方案，以及PD-L1到底是不是胃癌免疫治療的預測標志物。研究人員同樣給出了干擾素γ基因表達印記作為獨立于組織來(lái)源的預測生物標志物的初步結果，如果干擾素γ的預測效果能夠得到證實(shí)，那么將會(huì )有助于未來(lái)繞過(guò)上述免疫組化檢測相關(guān)的問(wèn)題。

　　研究引發(fā)的思考

　　KEYNOTE-012研究的結果發(fā)人深思，有一些問(wèn)題不是這項小樣本研究能夠解決的，但可以成為未來(lái)研究的方向。首先，不清楚前線(xiàn)化療與Pembrolizumab的有效性是否存在交互作用。盡管一些只接受過(guò)一線(xiàn)或更少化療方案的患者發(fā)生了緩解，但是令人鼓舞的是，大部分（63%）緩解患者接受過(guò)二線(xiàn)或更多線(xiàn)化療。這類(lèi)小樣本早期臨床試驗沒(méi)有辦法充分考慮很多晚期胃癌患者的壽命期望較短的問(wèn)題，而這可能導致免疫治療中相對緩慢的緩解和臨時(shí)性的假性進(jìn)展歸入錯誤的結果中。

　　其次，盡管微衛星不穩定的胃癌患者理論上是免疫治療的合適對象，但是KEYNOTE-012研究接受免疫治療的微衛星不穩定患者中，僅有一半獲得了微衛星超突變表型預測的緩解。高達22%的胃癌患者是微衛星不穩定患者，因此這方面值得進(jìn)一步研究。

　　最后，應該更加仔細的考慮KEYNOTE-012研究成功的標準。與RAINBOW研究中紫杉醇聯(lián)用雷莫蘆單抗的緩解率相比，KEYNOTE-012研究的緩解率更低，事實(shí)上，僅從統計學(xué)數據上來(lái)看，兩者相比，KEYNOTE-012是一項陰性試驗，包括緩解患者的無(wú)進(jìn)展生存結果及隨后的總生存獲益。正在進(jìn)行的隨機臨床試驗需要注意上述幾個(gè)問(wèn)題。

　　KEYNOTE-012研究的意義

　　抗CTLA-4治療和抗PD-1治療已在黑色素瘤領(lǐng)域獲得了引人注目的成功，這有可能使人們將KEYNOTE-012研究與之相比后，錯誤的認為該研究結果并沒(méi)有那么重要。然而，世界范圍內胃癌每年造成的死亡人數是黑色素瘤的三倍，從而使KEYNOTE-012研究具有更大的重要性。目前這項研究的結果是開(kāi)發(fā)能獲得長(cháng)期緩解的治療方案的令人鼓舞的第一步，尤其是對于那些客觀(guān)上已經(jīng)沒(méi)有治愈希望的患者來(lái)說(shuō)。