最近，來(lái)自美國幾所主要大學(xué)和俄羅斯ITMO大學(xué)的研究人員，在肺癌細胞中發(fā)現了一些新的驅動(dòng)突變（drivermutations），可能用于基因靶向治療和免疫治療。相關(guān)研究結果發(fā)表在最新一期的《NatureGenetics》雜志。

　　在這項研究中，研究人員檢查了來(lái)自于兩種最常見(jiàn)肺癌類(lèi)型的1144個(gè)基因組分析譜：肺腺癌和肺鱗狀細胞癌。這項研究的高度統計顯著(zhù)性，可讓研究人員能夠識別影響幾個(gè)蛋白質(zhì)（負責細胞中的信號）的新型驅動(dòng)突變。在這項研究中，科學(xué)家使用統計方法，來(lái)區分驅動(dòng)突變和所謂的過(guò)客突變（passengermutations），這些突變發(fā)生在癌癥的發(fā)展過(guò)程中，但不會(huì )引發(fā)腫瘤生長(cháng)。

　　總的來(lái)說(shuō)，科學(xué)家們在肺腺癌中發(fā)現了38個(gè)顯著(zhù)突變的基因，在肺鱗狀細胞癌中發(fā)現了20個(gè)突變的基因。然而，只有6個(gè)突變基因在這兩種類(lèi)型腫瘤之間是共享的，從而表明，盡管這兩種類(lèi)型腫瘤出現在相同的器官，但是它們相互之間的區別很明顯。所確定的基因組突變與其他19種癌癥類(lèi)型對比發(fā)現，與肺腺癌相比，肺鱗狀細胞癌更類(lèi)似于頭頸部腫瘤和一小部分膀胱癌。

　　另外，這項研究在大多數的肺癌病例中，還確定了幾個(gè)預測的新表位（neoepitopes）——可能被免疫系統識別的蛋白質(zhì)片段，并作為標記來(lái)識別和對抗癌癥。因此，47%的肺腺癌和53%的肺鱗狀細胞癌樣本具有至少5個(gè)預測的neoepitopes，從而指出了一種免疫療法——這種類(lèi)型的治療旨在利用病人自身的免疫系統。

　　本文第一作者、麻省理工學(xué)院（MIT）和哈佛大學(xué)布羅德研究所的博士后JoshuaCampbell指出：“我們已經(jīng)確定了幾個(gè)不同的復發(fā)性突變，可能會(huì )被免疫系統識別，因此將是癌癥疫苗強有力的候選者。”

　　與化療和放療相比，免疫治療具有潛在的優(yōu)勢，因為原則上它可靶定腫瘤細胞，而避開(kāi)健康細胞。ITMO大學(xué)的研究人員AntonAleksandrov參與了這項免疫學(xué)研究的軟件開(kāi)發(fā)，他指出：“免疫系統是高度選擇性的；我們只需要表明我們的有機體，它沒(méi)有注意到真正重要的東西。細胞不斷地給免疫系統提供稱(chēng)為抗原表位的蛋白質(zhì)片段。如果由于某種原因，免疫系統不能捕捉突變蛋白的抗原表位，并錯過(guò)它，就可能出現腫瘤。尋找可被患者免疫系統檢測到的抗原表位，對于癌癥個(gè)性化療法的發(fā)展是至關(guān)重要的。連接到蛋白質(zhì)，新表位將促使免疫系統到達需要幫助的地方。”

　　以前，研究人員認為，主要的驅動(dòng)突變在肺腺癌和肺鱗狀細胞癌之間是類(lèi)似的。然而，這項新研究表明，潛在的細胞類(lèi)型是一個(gè)關(guān)鍵因素，決定著(zhù)這些突變是否導致細胞增長(cháng)和不受控制地增殖。

　　Campbell補充道：“未來(lái)還需要研究確定，是什么允許一個(gè)基因的突變導致了一種類(lèi)型的細胞不受控制的增長(cháng)，而不是另一種類(lèi)型的細胞。這些見(jiàn)解將會(huì )讓我們更完整地理解參與腫瘤生長(cháng)的分子途徑，并幫助我們設計出更好的藥物。”

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　　肺癌是全球最常見(jiàn)的癌癥，死亡數量居首。每年，有超過(guò)500萬(wàn)例肺癌登記，其中85%屬于非小細胞肺癌。這種類(lèi)型的肺癌，主要是由兩個(gè)亞型代表：肺腺癌和肺鱗狀細胞癌。它們可能起源于不同的環(huán)境因素或生物過(guò)程，但吸煙并不總是主要原因。

　　在這項工作中，科學(xué)家也估計了每種腫瘤中來(lái)自于吸煙的突變，在肺腺癌中，發(fā)現一小部分腫瘤具有很少的吸煙相關(guān)突變；這種腫瘤的樣本主要來(lái)自于非吸煙者。這一事實(shí)通過(guò)流行病學(xué)數據得以驗證，從而支持一個(gè)想法：肺癌可能源自吸煙以外的主要因素。

　　為了得到關(guān)于“致癌作用的分子機制和免疫治療的適用性”的信息，科學(xué)家使用了外顯子組測序技術(shù)。測序可能涉及“閱讀”我們基因組中的所有核苷酸序列。然而，外顯子組測序，將掃描區域減少到了1%的基因組——包含所有已知的基因，可導致正確閱讀和蛋白質(zhì)合成。據我們所知，通常是外顯子組突變導致了人類(lèi)疾病中的嚴重破壞。

　　近幾個(gè)月，肺癌研究領(lǐng)域也相繼報道了一系列的進(jìn)展。今年1月份，在小鼠中開(kāi)展的一項新研究表明，攜帶KRAS相關(guān)基因突變的癌癥患者，可能受益于一種三聯(lián)療法——兩種實(shí)驗藥物加上放射治療。該研究結果發(fā)表在最近的《ClinicalCancerResearch》（華人學(xué)者：抗擊肺癌的三重組合拳）。同期，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的HuibinTang和JosephBShrager在國際學(xué)術(shù)期刊《EMBOMolecularMedicine》發(fā)表一項研究指出，隨著(zhù)CRISPR/Cas技術(shù)的改進(jìn)與成熟，將這種分子手術(shù)方法與傳統手術(shù)、放療和/或TKI治療相結合，將有可能顯著(zhù)提高攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者的生存率（CRISPR基因編輯助力肺癌治療）。3月份，美國托馬斯杰弗遜大學(xué)SidneyKimmel癌癥中心的研究人員發(fā)現，與正常細胞相比，Nit1在普通肺癌細胞中是顯著(zhù)生產(chǎn)過(guò)剩的，而當Nit1被沉默時(shí)，肺腫瘤的生長(cháng)受到抑制。他們的研究結果發(fā)表在《Oncotarget》雜志（沉默一個(gè)基因可抑制肺癌發(fā)展）。