近日，新藥研發(fā)技術(shù)平臺公司中美冠科的下屬子公司CrownBioscience,Inc.,宣布成功創(chuàng )建了一套攜帶EGFR非典型突變的NSLCL（非小細胞肺癌）人源腫瘤異體移植模型（PDX）。

　　表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）是肺癌靶向治療藥物的最重要的靶點(diǎn)之一。中美冠科生物一直致力于建立包涵各種基因特征的PDX模型，目前已經(jīng)擁有攜有L858R突變，T790M突變，及第19外顯子缺失等經(jīng)典EGFR突變的非小細胞肺癌PDX模型、具有20號外顯子插入突變和G719等非經(jīng)典突變的PDX模型，以及同時(shí)具有MET擴增的EGFR抑制劑耐藥性PDX模型，這一系列模型可以為新的EGFR抑制劑研發(fā)和使用提供關(guān)鍵工具。

　　在攜帶EGFR突變的非小細胞患者中，經(jīng)典突變（L858R,T790M或Exon19deletion）占85-90%。第一代EGFR抑制劑如如厄洛替尼和吉非替尼在L858R及Exon19Deletion患者中具有良好的療效，總有效率高達70%。然而在9-12個(gè)月之后，這些患者最終會(huì )對治療產(chǎn)生抗藥性。最常見(jiàn)的耐藥機制為第二位gate-keeper突變，即發(fā)生在20號外顯子的T790M突變（約占50%）。而c-met擴增也能夠導致患者對第一代EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性（約20%）。中美冠科生物的研究人員在HuPrimePDX模型上的相關(guān)研究獲得了同樣的結果，攜有經(jīng)典突變的HuPrimePDX模型對于厄洛替尼和吉非替尼非常敏感，而具有T790M突變和/或c-MET擴增的PDX模型對于第一代EGFR抑制劑耐藥。研究人員發(fā)現使用其他EGFR抑制劑，如第三代EGFR激酶抑制劑CO-1686，可以有效抑制攜有T790M突變的厄洛替尼耐藥的HuPrimePDX模型（LU1868）生長(cháng)，而聯(lián)合使用其他抑制劑，如MET抑制劑克唑替尼，可以在c-Met擴增導致對EGFR抑制劑耐藥的PDX模型中達到良好的藥效。這些發(fā)現可以指導臨床對于第一代EGFR抑制劑耐藥的患者的治療。

　　攜帶非典型突變的患者往往無(wú)法從EGFR靶向治療中獲益。臨床研究發(fā)現，無(wú)吸煙史的女性肺腺癌患者常常攜帶有EGFR20號外顯子插入突變。在攜有此類(lèi)突變的患者中，僅有不足15%的患者在接受吉非替尼或厄洛替尼治療后能夠延長(cháng)生存期。中美冠科生物的研究人員在研究中發(fā)現，具有20號外顯子插入突變的HuPrimePDX模型對于大多數第1，2，3代EGR抑制劑均表現出顯著(zhù)的耐藥性，說(shuō)明針對此類(lèi)患者目前尚無(wú)有效的治療方案。

　　中美冠科生物的合作伙伴利用攜有20號外顯子插入突變的HuPrimePDX模型（如LU0387），成功篩選出了新一代EGFR抑制劑EGF816和AP32788，兩者均可以顯著(zhù)抑制帶有包括20號外顯子插入突變的HuPrimePDX模型生長(cháng)。其中EGF816正在進(jìn)行II期臨床實(shí)驗，AP32788將于2016年第二季度開(kāi)展I-II期臨床實(shí)驗，這些新的EGFR抑制劑令EGFR非典型突變肺癌患者的治療迎來(lái)曙光。