伴著(zhù)生蠔和小龍蝦，舒緩的城市節拍，滿(mǎn)是棕櫚的街道，法國風(fēng)情的小樓，以及夾著(zhù)淡淡的，密西西比河味道而來(lái)的清風(fēng)，2016年美國癌癥研究協(xié)會(huì )年會(huì )（AACR2016）于4月16-20日在氣候宜人的新奧爾良召開(kāi)了。

　　本次會(huì )議的主題是DeliveringCuresThroughCancerScience。拜登先生為了說(shuō)動(dòng)國會(huì )批錢(qián)，當然會(huì )牛皮吹的大一點(diǎn)，說(shuō)什么我們正處在最接近治愈腫瘤的時(shí)刻。但作為科學(xué)家的MargaretFoti在PlenarySession竟然也反復提到要curecancer。作為AACR的CEO，老這么提cure，我覺(jué)得就失去了應有的謹慎和客觀(guān)。畢竟只有小部分腫瘤有治愈的可能，即便化療和靶向藥時(shí)代也會(huì )有極少數患者可以達到治愈標準，腫瘤免疫療法確實(shí)讓5年生存率前所未有的提高，但要將腫瘤徹底攻克，至少目前是太樂(lè )觀(guān)了。

　　AACR2016大會(huì )的日程排得滿(mǎn)滿(mǎn)當當，每天早上7點(diǎn)就開(kāi)始，有不少感興趣的會(huì )議因為時(shí)間沖突只能權衡取舍。如今的IO已經(jīng)正式站到舞臺的中央，凡與IO相關(guān)的報告，均人滿(mǎn)為患。不過(guò)會(huì )議聽(tīng)了一圈下來(lái)，卻罕見(jiàn)什么激動(dòng)人心的發(fā)現。

　　1大家都很盲目，沒(méi)有明確的方向

　　自PD1/CTLA4單抗的臨床療效被證實(shí)以來(lái)，似乎大家發(fā)現了一片新大陸，各種免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及進(jìn)行聯(lián)合用藥的各式大小分子蜂擁而上，大家都號稱(chēng)自己能攻克PD1/CTLA4單抗耐藥，并在動(dòng)物身上獲得了神奇的結果。但看得多了，疑問(wèn)也多，或許PD1/CTLA4單抗耐藥的原因千奇百怪，所以我們也需要采用千奇百怪的方法來(lái)克服？

　　對BMS、Merck、Genentech、AZ這樣資源無(wú)限的公司來(lái)說(shuō)，手中有PD1/CTLA4單抗類(lèi)的backbone，當然是有什么理論、靶點(diǎn)都往上面堆就行，到臨床的時(shí)候用數據說(shuō)話(huà)，加上幾家公司已經(jīng)累計了大量的臨床樣本和數據，進(jìn)行相關(guān)研究的時(shí)候有第一手的信息，總能從各種可能性中篩選并挖掘到與PD1/CTLA4單抗聯(lián)合最有效的靶點(diǎn)、策略和方法。

　　可惜這些資源對于我們這種小公司卻并不存在。一家小公司，不可能像大公司一樣覆蓋所有項目，也缺乏足夠的相關(guān)領(lǐng)域數據，能做的也就一個(gè)或兩個(gè)靶點(diǎn)的項目，所有資源集中其上無(wú)異于賭博。在新藥研發(fā)這個(gè)時(shí)間壓倒一切的領(lǐng)域，依賴(lài)快速跟隨策略，小公司的項目缺乏亮點(diǎn)則很難能融到足夠的資金支撐到其上市。

　　2再陷“什么耐藥，干掉什么”的怪圈

　　不管是RGMB之于PDL2，還是VISTA之于CTLA4，目前的研究熱點(diǎn)就是觀(guān)察什么導致了PD1/CTLA4單抗耐藥。作為生物體這么復雜的系統，當一個(gè)通路被阻斷之后，選擇壓力之下，必然會(huì )產(chǎn)生其他替代通路。這也是靶向藥初期有效但總會(huì )耐藥的原因，也才會(huì )有針對不同突變的各種靶向藥物研究?？身氈?，越往后走，各種變異會(huì )更多，藥物可靶向的人群會(huì )越來(lái)越少。而現在我們看到IO藥物的研發(fā)又走在原來(lái)靶向藥物的道路上，各種聯(lián)合，各種靶點(diǎn)。坦白講，再出現類(lèi)似PD1單抗這種現象級藥物的可能性已經(jīng)微乎其微了，各種聯(lián)合用藥究竟在臨床上的效果如何，面臨著(zhù)患者入排標準、聯(lián)合策略、臨床方案設計以及療效評價(jià)指標（如何優(yōu)效）等諸多難題，而每一個(gè)難題都有太多未知。

　　比如，作為PD1單抗的后線(xiàn)治療，由于PD1單抗會(huì )出現pseudoprogression，一般會(huì )用夠兩個(gè)周期再觀(guān)察療效。而此時(shí)如果患者出現進(jìn)展，實(shí)際上要替換到二線(xiàn)免疫治療，觀(guān)察到二線(xiàn)治療療效的時(shí)間已經(jīng)非常短了，此時(shí)受試者入排標準如何設定？

　　再比如，聯(lián)合PD1單抗進(jìn)行臨床研究，而對于IO來(lái)說(shuō)，PFS和ORR可能都并非是最優(yōu)的終點(diǎn)指標，依賴(lài)II期短時(shí)間、小樣本數據來(lái)設定采取優(yōu)效設計的III期樣本量、終點(diǎn)指標和中期分析都面臨著(zhù)極大的困難，這些問(wèn)題如何解決？至少，我沒(méi)有想好答案。

　　3細胞治療霧里看花

　　前兩年火熱的細胞治療，我已經(jīng)沒(méi)有太多興趣去圍觀(guān)了。Session和poster都匆匆而過(guò)，朋友會(huì )后反饋的消息也沒(méi)提不起我的興趣。在我看來(lái)，多數細胞治療的方法已經(jīng)變成了生物技術(shù)大雜燴的平臺，所謂更高的安全性更多的是一種炫技。實(shí)際上，目前的CART技術(shù)相比二代來(lái)說(shuō)，有療效和安全性的巨大區別嗎？我不認為。而關(guān)鍵的，如何去突破實(shí)體瘤，卻罕有見(jiàn)解，面臨的諸多困難只會(huì )高喊聯(lián)合PD1單抗，似乎PD1單抗是萬(wàn)試萬(wàn)靈的神藥。假如實(shí)體瘤無(wú)效，CART還有前途？

　　4精準免疫療法仍有眾多挑戰

　　經(jīng)過(guò)幾年的沉淀，新的精準免疫療法已經(jīng)應用于臨床：1.通過(guò)WES獲得突變，2.根據突變預測新表位；3.根據新表位使用軟件預測新抗原；4.篩選出合適的新抗原，制作成疫苗，或篩選出CD8+；5.接種vaccine，或回輸CD8+。這種方法真正做到了精準、靶向、個(gè)體化。問(wèn)題在于，biopsy的樣品是否具有代表性，實(shí)體瘤內部的各種subclonal，能否在單一的biopsy得到體現，以及誘導的T細胞克隆能否進(jìn)入腫瘤并克服TME的負調節。其中的每一個(gè)因素都將影響該方法的療效。問(wèn)題是，我們沒(méi)有太明確的分子標記物用于患者的分選以明確該療法的適應人群。精準免疫療法思路清晰，路線(xiàn)明確，然而仍有太多挑戰。

　　5有趣的Poster很多

　　Postersession中有不少有趣的東西。有些研究，比如患者的TIL各種marker的檢測，比如mutationload的評價(jià)，比如誘導細胞DAMP釋放等等，看得蠻有味道的，跟他們交流也學(xué)習到不少。有些poster的研究面較為局限，比如有個(gè)研究NK亞型的，只測了marker，最后沒(méi)有做功能鑒定，可惜了選題。再比如做TIL的marker的，沒(méi)有患者的后期進(jìn)展數據，也是缺憾。

　　6我們需要insight，需要整理思路

　　或許跟著(zhù)大公司跑也是一種思路。

　　免疫學(xué)是我學(xué)的最痛苦的一門(mén)課，從研究生時(shí)代開(kāi)始，即便到今天我也不敢奢談自己對免疫的了解有多深，經(jīng)?？次墨I，也經(jīng)常出現顛覆以前觀(guān)點(diǎn)的文章。然而，既然做上了研發(fā)，總要有自己的思路才能。跟在大公司后面跑自然也是可以的，但是否是大公司都是對的？面對臨床的患者，難道以后我們需要同時(shí)給上5、6種單抗來(lái)對付TME并誘導T細胞攻擊腫瘤？難道我們需要3線(xiàn)、4線(xiàn)的免疫療法來(lái)為一線(xiàn)的免疫治療填坑？究竟vaccine是否有出路？或許跳出固有的checkpoint，重新梳理免疫學(xué)知識，才會(huì )讓我們對未來(lái)看的更清楚。

　　總之，這是一場(chǎng)熱鬧的大會(huì )，也是一場(chǎng)沒(méi)有驚喜的大會(huì )！