當一些癌癥藥物和免疫療法配對時(shí)，可能會(huì )更好地發(fā)揮作用。

　　這并不只是將藥物碾碎放在一起。這個(gè)領(lǐng)域正在迅猛發(fā)展。

　　在癌癥研究中，沒(méi)有哪項成功比大量減少兒童白血病導致的死亡人數更能引發(fā)人們的崇敬。從上世紀60年代到本世紀，研究人員使從急性淋巴細胞白血病中幸存下來(lái)的兒童占比從約10%提高到90%左右。

　　不過(guò)，有時(shí)會(huì )被忽視的一點(diǎn)是，對抗這種最常見(jiàn)兒童癌癥所取得的顯著(zhù)進(jìn)步并非通過(guò)新藥物或新技術(shù)的發(fā)明，而是通過(guò)手頭上可用工具的重新評估實(shí)現的：對來(lái)自不同藥物的相對獲益進(jìn)行堅持不懈的分析，并就如何最好地以聯(lián)合療法的形式共同應用它們謹慎地制定策略。

　　“這并不只是將藥物碾碎放在一起。”美國紐約紀念斯隆·凱特琳癌癥中心醫療腫瘤學(xué)家JeddWolchok表示，“它事關(guān)理解其中的機制并且弄清楚應當何時(shí)給予何種藥物。”

　　這一經(jīng)驗在如今的癌癥研究中有著(zhù)特別的意義。一種新型免疫療法——使身體免疫系統對抗癌變細胞——正再次引發(fā)關(guān)于聯(lián)合療法的希望。被稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制劑的藥物被獨自應用時(shí)，便已在醫學(xué)界產(chǎn)生極大的興奮。如今，已有大量試驗將這些增強免疫力的藥物相互混合起來(lái)，或者將其同放射、化學(xué)療法、對抗癌癥的病毒以及細胞療法混在一起。“這個(gè)領(lǐng)域正在迅猛發(fā)展。”在斯坦福大學(xué)領(lǐng)導兒科癌癥免疫療法項目的CrystalMackall表示。

　　進(jìn)軍免疫療法領(lǐng)域

　　1996年，如今在得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心工作的免疫學(xué)家JamesAllison證實(shí)，斷開(kāi)一種被稱(chēng)為CTLA-4的檢查點(diǎn)蛋白能幫助小鼠對抗腫瘤。此項發(fā)現表明，有一種辦法能重新調動(dòng)T細胞（免疫系統對抗癌癥的首選武器）的活性并且打敗癌癥。

　　2011年，美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準了首個(gè)檢查點(diǎn)抑制劑——一種名為易普利姆瑪、可抑制CTLA-4的藥物，以治療晚期黑色素瘤。由此帶來(lái)的改善并不大：約20%的病人因易普利姆瑪受益，生存增益平均不到4個(gè)月。不過(guò)，一小部分藥物服用者在開(kāi)始治療的10年后仍然健在。這同大部分新的抗癌藥物形成鮮明對比，因為后者通常在短期內令更多患者受益，但不會(huì )產(chǎn)生持久的反應。

　　易普利姆瑪在進(jìn)入臨床試驗的一大批檢查點(diǎn)抑制劑中處于領(lǐng)先地位。該藥物的研發(fā)者紐約百時(shí)美施貴寶公司隨后獲得對另一種藥物——納武單抗的批準。該藥物可抑制PD-1蛋白。諸多其他公司也紛紛進(jìn)軍免疫療法領(lǐng)域，正如來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校的EdwardGaron等學(xué)術(shù)界人士所做的那樣。“我們的研究組非常高興轉向這一領(lǐng)域。”在2012年開(kāi)始關(guān)注檢查點(diǎn)抑制劑的Garon表示，“很明顯，這將產(chǎn)生巨大的影響。”

　　不過(guò)，即便是檢查點(diǎn)抑制劑家族在快速擴展，這些藥物也遇到了令人沮喪的相同障礙：僅有少數病人經(jīng)歷了持久的病情緩解。諸如前列腺或胰腺的一些癌癥，即便對藥物有所反應，效果也很差。

　　進(jìn)一步的研究提出了可能的解釋?zhuān)汉芏鄬@些藥物反應不佳的人也開(kāi)始了治療。用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)來(lái)說(shuō)，就是他們體內的腫瘤沒(méi)有發(fā)炎。研究人員推斷，如果他們能首先激起T細胞的這種反應，并且將細胞召集到腫瘤邊緣，便有可能利用檢查點(diǎn)抑制劑獲得更好的結果。

　　意識到這一點(diǎn)后，競相測試藥物組合的熱潮開(kāi)始到來(lái)。放射和一些化學(xué)療法能殺死足夠的腫瘤細胞，從而釋放隨后可能被免疫系統識別為外來(lái)細胞并對其發(fā)起攻擊的蛋白。含有這些蛋白的疫苗，能產(chǎn)生類(lèi)似的效果。“在某種程度上，人們可以提出這樣的論斷，即幾乎任何藥物都能同免疫療法很好地結合在一起。”Garon說(shuō)，“但很明顯，我們知道并非所有都能成功。”

　　組合藥物接受測試

　　接受測試的首批組合藥物之一由兩種免疫療法——易普利姆瑪和納武單抗組成。盡管兩種藥物的目標相同，即令T細胞靜默，但它們發(fā)揮作用的方式并不相同：CTLA-4防止T細胞的激活；PD-1的作用則是一旦這些細胞浸潤到腫瘤及其環(huán)境中，便阻攔它們。用阻攔兩種蛋白的化合物治療小鼠，也會(huì )產(chǎn)生發(fā)炎更嚴重的腫瘤。“人們有理由認為，如果你能同時(shí)阻攔兩者，T細胞將更容易殺死腫瘤。”紀念斯隆·凱特琳癌癥醫院腫瘤學(xué)家MichaelPostow表示。

　　易普利姆瑪和納武單抗能共同將晚期黑色素瘤患者的反應率從僅使用易普利姆瑪的19%提高到58%。Postow表示，雖然和單獨利用任何一種藥物相比，該組合藥物產(chǎn)生了更加危險的副作用，但內科醫生正在學(xué)習如何治療免疫療法帶來(lái)的反應。

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　　通常，在被單獨服用時(shí)，易普利姆瑪并不能幫助肺癌患者，但如今研究人員正利用納武單抗進(jìn)行測試。Garon介紹說(shuō)，正常情況下，他們并不用費心研究一種涉及到單獨服用并沒(méi)有效果的藥物的組合。

　　他同時(shí)表示，新的方法正在免疫學(xué)領(lǐng)域打下根基，但一些研究人員擔心，這項努力會(huì )被浪費?？茖W(xué)家還在將其他檢查點(diǎn)蛋白如TIM-3和LAG-3的抑制劑同阻攔PD-1的檢查點(diǎn)抑制劑結合進(jìn)行測試。

　　研究人員長(cháng)期追尋但被臨床試驗中的反復失敗所累的癌癥疫苗或許也將迎來(lái)復興。目前，已出現了20多種利用檢查點(diǎn)抑制劑的癌癥疫苗試驗。

　　一些頗有前途的藥物組合已被意外獲得的臨床觀(guān)測結果發(fā)現。約翰斯·霍普金斯大學(xué)的研究人員開(kāi)展了可改變染色體上化學(xué)標簽的表觀(guān)遺傳藥物試驗。他們將未對藥物產(chǎn)生反應的少數肺癌患者轉到一項納武單抗的臨床試驗中。其中5人產(chǎn)生了反應，這比預期的比例高很多。此項發(fā)現成為一項于2013年啟動(dòng)、目前正在進(jìn)行中的臨床試驗的“種子”。這項試驗旨在研究表觀(guān)遺傳藥物和免疫療法的組合。目前，臨床前的工作已提供了表觀(guān)遺傳藥物能影響免疫反應的證據。

　　或能帶來(lái)真正的進(jìn)步

　　Wolchok表示，這些偶然獲得的觀(guān)察結果或能帶來(lái)真正的進(jìn)步。“我們趕上了一波熱潮。”不過(guò)，從這些組合中汲取最多的經(jīng)驗將需要更加精心設計的臨床前研究，以支撐人類(lèi)研究。正如對組合化學(xué)療法的關(guān)注推動(dòng)了兒科白血病治療的進(jìn)步，現有的狂熱將需要精心的謀劃，以研究療法的正確配對和時(shí)間設置。

　　另一類(lèi)被稱(chēng)為靶向治療的藥物，也從免疫療法中受到極大的推動(dòng)。這些靶向帶有特定突變蛋白的藥物被擁有這些突變的患者服用時(shí)產(chǎn)生了很高的反應率，但腫瘤經(jīng)常發(fā)展出對這些藥物的抵抗力并且卷土重來(lái)。研究人員推斷，將靶向治療和檢查點(diǎn)抑制劑配對，能同時(shí)產(chǎn)生高的反應率和持久的病情緩解。

　　最早出現的針對黑色素瘤的靶向療法之一是一種針對能驅動(dòng)腫瘤生長(cháng)的BRAF蛋白中特定突變的抑制劑。不過(guò)，當實(shí)驗參與者表現出可能的肝臟損傷跡象時(shí)，將這種藥物同易普利姆瑪相結合的早期嘗試被放棄。沒(méi)有人受傷，但對于一些人來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)關(guān)于藥物組合會(huì )產(chǎn)生不期而至的副作用的重要提醒。“對于我們來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)很好的教訓。”Wolchok表示，“它并不像我們想象的那么簡(jiǎn)單。”

　　安德森癌癥中心癌癥研究人員JenniferWargo認為，在臨床試驗期間仔細關(guān)注樣本采集，將幫助科學(xué)家及早地捕捉到毒性問(wèn)題。“我們僅研究臨床終點(diǎn)，這是錯誤的。”Wargo說(shuō)，“對于如何運行這些試驗，我們需要變得更加聰明。”

　　在最新一次試驗中，Wolchok想將免疫療法同一種靶向細胞通路的藥物結合起來(lái)。一些癌癥細胞利用該通路維持著(zhù)快速分裂。該通路受到MEK蛋白的調控，而擁有這種通路中突變的惡性腫瘤，治療起來(lái)將極其困難。

　　不過(guò)，該通路對T細胞的發(fā)育也至關(guān)重要，因此Wolchok正致力于判定治療的恰當時(shí)機。一種方法是利用MEK抑制劑將小鼠體內的腫瘤靜默，并且釋放抗原。隨后，他將在加入免疫療法前等待T細胞反應的復原。“你想要確保在關(guān)掉這一信號通路的同時(shí)，不會(huì )將免疫系統激活。”

　　Garon以樂(lè )觀(guān)的態(tài)度觀(guān)察著(zhù)此類(lèi)試驗，但他同時(shí)意識到，關(guān)于這些藥物組合將表現得多好可能存在限制。他從一種來(lái)自早些年的藥物中看到了警世故事。該藥物主要對擁有EGFR蛋白中突變的人群起作用。研究人員花費10年時(shí)間，試圖尋找能將未出現反應的病人轉變成應答者的藥物。“現在很清楚的是，可能并沒(méi)有此類(lèi)抗原。”Garon說(shuō)，“我希望我們將不會(huì )重復同一種應答，但我們不得不非常謹慎地觀(guān)察獲得的數據。”