上個(gè)月，在題為“2020年，全球最牛抗癌藥TOP10”的文章中，筆者曾介紹Statista2016年的一份統計報告預測了2020年全球十大抗癌藥，其中包括了輝瑞的口服細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑Ibrance（Palbociclib），預計2020年銷(xiāo)售額將達47.22億美元。

　　CDK4/6是細胞周期的關(guān)鍵調節因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的過(guò)渡中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。CDK4/6在許多癌癥中均過(guò)度活躍，導致細胞增殖失控。據悉，Ibrance是第一個(gè)獲得FDA批準（2015年）的CDK4/6抑制劑，能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。

　　近日，筆者關(guān)注到，3月31日，NatureReviewsClinicalOncology發(fā)表了題為“TreatingcancerwithselectiveCDK4/6inhibitors”的綜述文章。文章指出，由細胞周期調節異常及細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）激活介導的細胞增殖失調是癌癥中關(guān)鍵的病理過(guò)程。1代非選擇性CDK抑制劑由于其較高的毒性風(fēng)險以及治療效果不佳在臨床應用中受到了阻礙。

　　新一代選擇性CDK4/6抑制劑的出現（包括ribociclib、abemaciclib和palbociclib）改善了對一些腫瘤類(lèi)型的治療效果，并且具體更少的副作用。其中，palbociclib治療晚期雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌的關(guān)鍵三期試驗結果表明，患者無(wú)進(jìn)展生存期取得了實(shí)質(zhì)性的改善。

　　在這一綜述中，作者們討論了靶向CDK4/6的生物學(xué)原理，回顧了已有的可用臨床證據，討論了優(yōu)化此類(lèi)藥物臨床應用所面臨的挑戰。“TargetingCDK4/6incancer”板塊主要介紹了典型及非典型CDK4/6與G1–S期轉換等內容（圖1）。文中稱(chēng)，CDK4/6抑制療法合適目標群體的選擇依賴(lài)于對CDK4/6驅動(dòng)G1-to-S轉換的腫瘤類(lèi)型的鑒定。在這一類(lèi)型的癌癥中，CDK4/6被抑制后產(chǎn)生的影響不能被其它CDKs的活性“挽救”。

　　“臨床前開(kāi)發(fā)”（Preclinicaldevelopment）板塊介紹稱(chēng)，有3個(gè)CDK4/6抑制劑目前進(jìn)入早期臨床階段，即前文中提到的abemaciclib、palbociclib和ribociclib，它們結構相似，與CDK4/6的ATP結合囊（ATP-bindingpocket）綁定（圖3a），且與CDK1和CDK2相比，對CDK4和CDK6具有高度的選擇性。臨床前研究主要聚焦“cyclinD–CDK4–p16INK4Aaxis”紊亂的惡性腫瘤，結果揭示了CDK4/6抑制劑抑制細胞生長(cháng)方面的主要作用。

　　隨后作者們介紹了這3個(gè)CDK4/6抑制劑的早期臨床結果以及互相間的差異。文中稱(chēng)，palbociclib和ribociclib的有效性和毒性早期臨床數據非常相似，但abemaciclib顯示出了一些差異性。具體來(lái)說(shuō)，abemaciclib治療通常會(huì )導致更少的骨髓抑制，且腹瀉的發(fā)生率和嚴重程度會(huì )增加。從有效性來(lái)說(shuō)，作為一種單一藥物，與其它選擇性CDK4/6抑制劑相比，先前經(jīng)治療的乳腺癌患者可能對abemaciclib具有更高的響應率。“早期試驗結果”（Resultsofearlyphasetrials）板塊的內容還介紹了palbociclib治療乳腺癌的兩個(gè)隨機試驗（PALOMA-1/TRIO-18），以及一項3期臨床試驗PALOMA-3。

　　面臨的挑戰

　　目前，對CDK4/6抑制劑的一些抵抗機制已經(jīng)出現，盡管不受歡迎，但有望幫助開(kāi)發(fā)更為合理的基于CDK4/6的治療策略。此外，擴大CDK4/6抑制劑在ER陽(yáng)性乳腺癌外的應用也具有挑戰性，這可能需要相對應預測治療響應的生物標志以及開(kāi)發(fā)優(yōu)化CDK4/6靶向療法的聯(lián)合治療方案。盡管有很多生物學(xué)上看似有用的生物標志物，如cyclinD、CDKN2A和/或RB1status，但ER陽(yáng)性是目前臨床上使用的唯一可選標記。

　　結論

　　結合恰當的靶向人群篩選，選擇性CDK4/6抑制劑的臨床使用被證明是有效的，且這類(lèi)藥物將改變晚期ER+乳腺癌患者的治療標準。想要擴展CDK4/6抑制劑的適應癥需要鑒定依賴(lài)cyclinD–CDK4/6–RB1通路的癌癥亞型、有效的臨床生物標志物以及降低耐藥性的藥物組合治療方案。