RAS基因在30%以上的人類(lèi)癌癥中發(fā)生突變,而且代表著(zhù)藥物開(kāi)發(fā)者最為廣受歡迎的癌癥靶標之一。然而,由于RAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋,這一目標一直難以實(shí)現。在一項新的研究中,來(lái)自美國西奈山伊坎醫學(xué)院、斯克利普癌癥斯研究所、阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫學(xué)院和紐約結構生物學(xué)中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機制。相關(guān)研究結果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上,論文標題為“ASmallMoleculeRAS-MimeticDisruptsRASAssociationwithEffectorProteinstoBlockSignaling”。論文通信作者是西奈山伊坎醫學(xué)院腫瘤學(xué)教授E.PremkumarReddy博士。
RAS基因(HRAS、KRAS和NRAS)突變經(jīng)常在很多最為常見(jiàn)和致命的腫瘤(包括胰腺癌、肺癌和結腸癌)中觀(guān)察到。盡管分子腫瘤學(xué)家在理解這些突變和它們對細胞信號轉導的影響方面取得重大進(jìn)展,但是在開(kāi)發(fā)系統性地靶向這些RAS癌基因的藥物方面幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展。這種進(jìn)展的缺乏導致這個(gè)領(lǐng)域的很多人將RAS視為一種“無(wú)藥可靶向(undruggable,也譯作無(wú)藥可治的,無(wú)藥可用的)”的癌基因。
在這項研究中,研究人員鑒定出首個(gè)小分子能夠同時(shí)抑制RAS癌基因激活的不同信號通路。這個(gè)被稱(chēng)作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發(fā)揮作用,阻止RAS與將正常細胞變成癌細胞的信號蛋白(包括RAF和PI3K等)相結合。研究人員開(kāi)展結構學(xué)實(shí)驗,證實(shí)了rigosertib的這個(gè)作用機制,并且證實(shí)這種靶向作用機制有潛力用于治療幾種由RAS癌基因驅動(dòng)的癌癥。
Reddy博士說(shuō),“這一發(fā)現是癌癥領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。rigosertib的作用機制代表著(zhù)一種攻擊無(wú)藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當前的重點(diǎn)是使用來(lái)自我們利用rigosertib開(kāi)展的研究中提供的信息,設計下一代小分子RAS靶向療法,而且激動(dòng)人心的是,我們最近鑒定出我們認為可改善rigosertib性質(zhì)的幾種化合物。”
在包括西奈山伊坎醫學(xué)院在內的幾個(gè)地方,這種候選藥物當前處于III期臨床試驗中用于治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)。
在此前rigosertib與gemcitabine聯(lián)合用于轉移性胰腺癌的研究中,已進(jìn)入臨床II/III期。Rigosertib(ON01910.Na)作為Rasmimetic和PLK1、PI3K的小分子抑制劑使用。
2013年,在加州大學(xué)舊金山分校細胞和分子藥理學(xué)系主任、霍華德休斯醫學(xué)研究所KevanShokat博士領(lǐng)導下,該研究小組設計出了一些小分子,它們可以不可逆轉地結合到ras蛋白一種從前未知的、短暫存在的口袋內,當突變r(jià)as蛋白改變形狀之時(shí)這一口袋才會(huì )顯露出來(lái)。他們的研究工作在線(xiàn)發(fā)表在11月20日的《自然》(Nature)雜志上。
2015年,斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的研究人員SiprashviliZ發(fā)現在12種常見(jiàn)人類(lèi)癌癥,包括皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌中,10-40%的腫瘤缺失一對稱(chēng)作為SNORD50A/B的snoRNAs。他們指出腫瘤缺失SNORD50A/B的乳腺癌患者,和相比正常組織,腫瘤中這些RNAs分子水平降低的皮膚癌患者,比同類(lèi)患者存活下來(lái)的可能性更小。Khavari說(shuō):“我們搜查了在癌細胞中高度異常的一些基因組區域。驚訝地發(fā)現SNORD50A/B在如此多不同類(lèi)型的癌癥中頻繁缺失。它們缺失的頻率與其他一些非常著(zhù)名的腫瘤抑制基因一樣。”Khavari說(shuō):“令人震驚地是,我們發(fā)現這些RNA結合了RAS家族中的一些蛋白,尤其是KRAS。這真是我們期待的最后一件事。其特別令人驚訝是因為十多年來(lái)我的實(shí)驗室一直在對KRAS開(kāi)展深入研究,因此這真是太巧了。”
抗血栓:本品對血小板聚集的抑制作用,可防止血栓形成,臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈痿或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定性心絞痛。
健客價(jià): ¥17抗血栓:本品對血小板聚集有抑制作用,可防止血栓形成,臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià): ¥9.5阿司匹林對血小板聚集的抑制作用,因此阿司匹林腸溶片適應癥如下:降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險預防心肌梗死復發(fā)中風(fēng)的二級預防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后,如經(jīng)皮冠脈腔內成形術(shù)(PTCA),冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG),頸動(dòng)脈內膜剝離術(shù),動(dòng)靜脈分流術(shù)預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者(冠心病家族史、
健客價(jià): ¥16.5抑制下述情況時(shí)血小板粘附和聚集: 1.不穩定性心絞痛(冠狀動(dòng)脈血流障礙所致的心臟疼痛); 2.急性心肌梗塞; 3.預防心肌梗塞復發(fā); 4.動(dòng)脈血管的術(shù)后(動(dòng)脈外科手術(shù)介入后如主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈靜脈搭橋術(shù),PTCA); 5.預防大腦一過(guò)性的血流減少(TIA;短暫性腦缺血發(fā)作)和出現早期癥狀(如面部或手臂肌肉一過(guò)性癱瘓或一過(guò)性失明)后預防腦梗塞。
健客價(jià): ¥12本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于抗血栓:本品對血小板聚集有抑制作用,可防止血栓形成,臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià): ¥7.7阿司匹林對血小板聚集的抑制作用,因此阿司匹林腸溶片適應癥如下: 降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險 預防心肌梗死復發(fā) 中風(fēng)的二級預防 降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險 降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險 動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后,如經(jīng)皮冠脈腔內成形術(shù)(PTCA),冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG),頸動(dòng)脈內膜剝離術(shù),動(dòng)靜脈分流術(shù) 預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞
健客價(jià): ¥3本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。 1、鎮痛、解熱:可緩解輕度或中度的疼痛,如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛,也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀,不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因,故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。 2、抗炎、抗風(fēng)濕:為治療風(fēng)濕熱的常用藥物,用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降,但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變,也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。 3、關(guān)節炎:除
健客價(jià): ¥3本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮痛、解熱:可緩解輕度或中度的疼痛,如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛,也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀,不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因,故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕:為治療風(fēng)濕熱的常用藥物,用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降,但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變,也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。3.關(guān)節炎:除風(fēng)
健客價(jià): ¥4.5活血化瘀,活絡(luò )通脈,改善腦梗塞、腦缺血功能障礙,恢復缺血性腦代謝異常,抗血小板聚集,防止腦血栓形成,改善微循環(huán),降低全血粘度,增強頸動(dòng)脈血流量,主要用于心腦血管栓塞性病癥,主治中風(fēng)、半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)騫澀、偏身麻木。
健客價(jià): ¥31應用其較強的免疫抑制作用,治療各種變態(tài)反應性炎癥、各種自身免疫性疾病。
健客價(jià): ¥58用于感冒或流感引起的發(fā)熱、頭痛;也用于緩解輕、中度疼痛如關(guān)節痛、神經(jīng)痛、牙痛、月經(jīng)痛、肌肉痛。
健客價(jià): ¥9用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱,也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。
健客價(jià): ¥23.26用于防治血栓栓塞,降低心肌梗塞、腦血栓的形成以及慢性心絞痛的治療;也可用于外科手術(shù)后的心瓣膜病及人工瓣膜手術(shù)后原發(fā)性、復發(fā)性血栓靜脈炎等。
健客價(jià): ¥25補肝益腎,養血安神。用于肝腎不足所致的頭痛眩暈,心悸不寧,失眠多夢(mèng)、健忘。
健客價(jià): ¥25生精補髓,益氣養血,強腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠;神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià): ¥19心肌梗死,急性心肌梗死,不穩定性心絞痛,骨關(guān)節炎,頭痛,血栓形成,風(fēng)濕性關(guān)節炎,心房顫動(dòng),穩定型心絞痛,風(fēng)濕熱,不穩定型心絞痛,強直性脊柱炎,感冒,川崎病,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。
健客價(jià): ¥3能夠降低眼壓、緩解視疲勞,促進(jìn)淚腺分泌、改善眼睛干澀、發(fā)癢和預防眼部老化。
健客價(jià): ¥168養心安神。用于心血不足、虛火內擾所致的心悸失眠、頭暈耳鳴。
健客價(jià): ¥12.63補血滋陰,養心安神。用于陰血不足,失眠夢(mèng),心悸不寧,五心煩熱,盜汗耳嗚。
健客價(jià): ¥12.9鎮驚,安神,行氣。用于心慌氣短,心神不安,氣血淤滯,胸肋刺痛等。
健客價(jià): ¥52益氣養血,滋陰生津,養心安神。用于氣血兩虧、陰津不足所致的失眠多夢(mèng),神疲健忘,頭暈頭痛,心悸乏力,口干津少。
健客價(jià): ¥26用于輕~中度急慢性潰瘍性結腸炎的治療。
健客價(jià): ¥32生精補髓,益氣養血,強腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠;神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià): ¥18配合歐姆龍血糖儀一起使用測量血糖。
健客價(jià): ¥59