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Cell:重大突破!rigosertib被證實(shí)是抑制RAS癌基因的小分子

2016-04-25 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:RAS基因(HRAS、KRAS和NRAS)突變經(jīng)常在很多最為常見(jiàn)和致命的腫瘤(包括胰腺癌、肺癌和結腸癌)中觀(guān)察到。盡管分子腫瘤學(xué)家在理解這些突變和它們對細胞信號轉導的影響方面取得重大進(jìn)展,但是在開(kāi)發(fā)系統性地靶向這些RAS癌基因的藥物方面幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展。

  RAS基因在30%以上的人類(lèi)癌癥中發(fā)生突變,而且代表著(zhù)藥物開(kāi)發(fā)者最為廣受歡迎的癌癥靶標之一。然而,由于RAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋,這一目標一直難以實(shí)現。在一項新的研究中,來(lái)自美國西奈山伊坎醫學(xué)院、斯克利普癌癥斯研究所、阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫學(xué)院和紐約結構生物學(xué)中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機制。相關(guān)研究結果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上,論文標題為“ASmallMoleculeRAS-MimeticDisruptsRASAssociationwithEffectorProteinstoBlockSignaling”。論文通信作者是西奈山伊坎醫學(xué)院腫瘤學(xué)教授E.PremkumarReddy博士。

  RAS基因(HRAS、KRAS和NRAS)突變經(jīng)常在很多最為常見(jiàn)和致命的腫瘤(包括胰腺癌、肺癌和結腸癌)中觀(guān)察到。盡管分子腫瘤學(xué)家在理解這些突變和它們對細胞信號轉導的影響方面取得重大進(jìn)展,但是在開(kāi)發(fā)系統性地靶向這些RAS癌基因的藥物方面幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展。這種進(jìn)展的缺乏導致這個(gè)領(lǐng)域的很多人將RAS視為一種“無(wú)藥可靶向(undruggable,也譯作無(wú)藥可治的,無(wú)藥可用的)”的癌基因。

  在這項研究中,研究人員鑒定出首個(gè)小分子能夠同時(shí)抑制RAS癌基因激活的不同信號通路。這個(gè)被稱(chēng)作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發(fā)揮作用,阻止RAS與將正常細胞變成癌細胞的信號蛋白(包括RAF和PI3K等)相結合。研究人員開(kāi)展結構學(xué)實(shí)驗,證實(shí)了rigosertib的這個(gè)作用機制,并且證實(shí)這種靶向作用機制有潛力用于治療幾種由RAS癌基因驅動(dòng)的癌癥。

  Reddy博士說(shuō),“這一發(fā)現是癌癥領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。rigosertib的作用機制代表著(zhù)一種攻擊無(wú)藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當前的重點(diǎn)是使用來(lái)自我們利用rigosertib開(kāi)展的研究中提供的信息,設計下一代小分子RAS靶向療法,而且激動(dòng)人心的是,我們最近鑒定出我們認為可改善rigosertib性質(zhì)的幾種化合物。”

  在包括西奈山伊坎醫學(xué)院在內的幾個(gè)地方,這種候選藥物當前處于III期臨床試驗中用于治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)。

  在此前rigosertib與gemcitabine聯(lián)合用于轉移性胰腺癌的研究中,已進(jìn)入臨床II/III期。Rigosertib(ON01910.Na)作為Rasmimetic和PLK1、PI3K的小分子抑制劑使用。

  2013年,在加州大學(xué)舊金山分校細胞和分子藥理學(xué)系主任、霍華德休斯醫學(xué)研究所KevanShokat博士領(lǐng)導下,該研究小組設計出了一些小分子,它們可以不可逆轉地結合到ras蛋白一種從前未知的、短暫存在的口袋內,當突變r(jià)as蛋白改變形狀之時(shí)這一口袋才會(huì )顯露出來(lái)。他們的研究工作在線(xiàn)發(fā)表在11月20日的《自然》(Nature)雜志上。

  2015年,斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的研究人員SiprashviliZ發(fā)現在12種常見(jiàn)人類(lèi)癌癥,包括皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌中,10-40%的腫瘤缺失一對稱(chēng)作為SNORD50A/B的snoRNAs。他們指出腫瘤缺失SNORD50A/B的乳腺癌患者,和相比正常組織,腫瘤中這些RNAs分子水平降低的皮膚癌患者,比同類(lèi)患者存活下來(lái)的可能性更小。Khavari說(shuō):“我們搜查了在癌細胞中高度異常的一些基因組區域。驚訝地發(fā)現SNORD50A/B在如此多不同類(lèi)型的癌癥中頻繁缺失。它們缺失的頻率與其他一些非常著(zhù)名的腫瘤抑制基因一樣。”Khavari說(shuō):“令人震驚地是,我們發(fā)現這些RNA結合了RAS家族中的一些蛋白,尤其是KRAS。這真是我們期待的最后一件事。其特別令人驚訝是因為十多年來(lái)我的實(shí)驗室一直在對KRAS開(kāi)展深入研究,因此這真是太巧了。”

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