肺部活檢是一個(gè)侵入性的痛苦過(guò)程，對一位80歲的老太太來(lái)說(shuō)尤其如此。但是通過(guò)穿刺性檢查，腫瘤學(xué)家GeoffreyOxnard給患者開(kāi)出了一種相對應的靶向藥物。經(jīng)過(guò)治療，患者的腫瘤似乎消失了。

　　然而，一段時(shí)間后，這位80歲的老人又帶著(zhù)病痛再次來(lái)到Oxnard的診所。醫療診斷表明，癌癥又回來(lái)了，而如果要了解癌癥的耐藥性，就需要再做一次肺部穿刺。

　　但這一次，在美國馬薩諸塞州波士頓達納法博癌癥中心工作的Oxnard給患者提供了一個(gè)新選擇：“我們檢查一下您的血液吧。”他僅僅采集了一些血液樣本，進(jìn)行了“血液活檢”。在不到一天的時(shí)間里，他就發(fā)現了產(chǎn)生微量突變的腫瘤DNA，正是這種突變導致腫瘤產(chǎn)生耐藥性。幸運的是，有一種靶向治療這種突變的藥物正在進(jìn)行臨床研究。Oxnard設法讓病人參加了這項研究，使她的病情再次得到緩解。

　　科學(xué)家發(fā)現，部分腫瘤細胞甚至是整個(gè)細胞會(huì )脫離原始腫瘤細胞，進(jìn)入血液，由此血液活檢應運而生。通過(guò)這種方法，能夠采集血液樣本分析腫瘤DNA的基因特征，從而避免固體腫瘤穿刺活檢方法。

　　現在，基因組測序技術(shù)的快速發(fā)展已經(jīng)讓這種方法可以被應用到臨床。其中主要有三個(gè)探索方向：分析循環(huán)的腫瘤DNA、在血液中檢測整個(gè)腫瘤細胞以及捕捉腫瘤釋放的胞外體小囊泡?？茖W(xué)家已經(jīng)發(fā)現，血小板或許能夠提供癌癥線(xiàn)索。

　　科學(xué)家知道，血小板在出血后具有凝血作用，但卻不知道它們還具有超凡的“大食量”。所以當TomWürdinger在荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)醫學(xué)中心成立實(shí)驗室之后，他非常吃驚地觀(guān)測到血小板會(huì )吞噬含有腫瘤RNA的小分子。如果血小板能夠吸收腫瘤的轉錄物，它們就可能提供一種珍貴的診斷技術(shù)，Würdinger想到。

　　而且，血液活檢還更加快捷、方便，并能將患者的痛苦降到最低。此外，它們還能讓臨床醫生密切監測腫瘤如何對治療過(guò)程產(chǎn)生應答，從而預測癌癥復發(fā)幾率。長(cháng)遠來(lái)看，醫生甚至還能在個(gè)人發(fā)現癥狀之前，利用血液活檢在患病初期發(fā)現潛伏的腫瘤細胞。

　　自由漂移的DNA

　　DNA碎片經(jīng)常會(huì )流入血液。這種基因“廢棄物”在健康人體內也普遍存在，而且可能來(lái)自于身體的任何部位。中國香港中文大學(xué)化學(xué)病理學(xué)家盧煜明意識到，如果孕婦的血小板會(huì )釋放胎兒的DNA，那么腫瘤可能也會(huì )流出DNA。盧煜明由此率先開(kāi)啟了無(wú)創(chuàng )DNA檢測的先河，通過(guò)非侵入性方法，對未出生嬰兒的染色體異常進(jìn)行產(chǎn)前檢測，現在這種方法已經(jīng)廣泛使用。在此過(guò)程中，這種檢測方法也產(chǎn)生了未曾料到的信息，一些準媽媽被檢測出患有癌癥。

　　隨后，更加精準的下一代測序方法的到來(lái)，則讓通過(guò)血液檢測自由流動(dòng)的腫瘤DNA變得可行，因為這種測序技術(shù)能夠區別腫瘤基因組序列和常規DNA序列的差異。此外，數字聚合酶鏈反應（dPCR）也讓研究人員能夠診斷或量化具體的腫瘤DNA大小，即便其在血液中的整體含量?jì)H有0.1%。

　　“這些是非常敏感的實(shí)驗。”紐約大學(xué)蘭貢醫學(xué)中心皮膚科醫生DavidPolsk說(shuō)，“這是因為它們在實(shí)驗室中的作用如此之大，臨床醫生為它們感到激動(dòng)。”

　　當前，盡管一些血液檢測正在悄然進(jìn)入市場(chǎng)，但血液活檢仍主要局限于基礎研究以及臨床研究的背景中。加州圣迭戈醫療診斷公司PathwayGenomics因為直接向消費者推廣其血液檢測方法，而在2015年9月遭到美國食藥監局（FDA）的嚴厲批評。該監管機構稱(chēng)，其推出的價(jià)值699美元的癌癥截擊診斷檢測方法，針對的是存在較高癌癥風(fēng)險，但卻仍然健康的人群，而這種技術(shù)尚未得到批準向消費者開(kāi)放，而且在臨床上尚未獲得足夠證據。該公司則回應稱(chēng)，這是由醫生參與的臨床試驗，并未采用直接向消費者推廣的模式。

　　現在，盧煜明正在完成一項有2萬(wàn)人參與的鼻咽癌檢測項目，這是中國南方地區一種常見(jiàn)的頭部和頸部癌癥。在2013年的一項研究中，盧煜明的團隊對1300個(gè)健康人進(jìn)行了檢測，發(fā)現其中3人處于早期癌癥階段。盧煜明很快將報告其研究成果。“我們能夠在癌癥發(fā)病早期發(fā)現其行跡，這是一個(gè)了不起的進(jìn)展。”他說(shuō)。因為95%的患者在這一發(fā)病階段接受治療后都能存活下來(lái)。他補充說(shuō)，現在檢測出的病人已經(jīng)得到了盡快的治療，他們現在生活得很健康。

　　發(fā)現復發(fā)萌芽

　　跟蹤患者的循環(huán)DNA還改變了早期診斷癌癥轉移的可能性，這種病情往往需要反復侵入性穿刺活檢。過(guò)去幾年，科學(xué)家一直在研究循環(huán)DNA，以此發(fā)現女性經(jīng)過(guò)治療后假定已無(wú)癌癥的病例的潛在復發(fā)跡象。“這是早期診斷癌癥轉移或復發(fā)所邁出的重要一步。”密歇根大學(xué)衛生系腫瘤專(zhuān)家MuneeshTewari說(shuō)。

　　在2015年的一項研究中，對20名乳腺癌患者的血檢揭示了癌癥復發(fā)的跡象，這比常規臨床檢測手段診斷時(shí)間提前了3年。相關(guān)的生物標記是循環(huán)DNA中的染色體重組。這些重組似乎會(huì )在癌癥發(fā)展早期出現，科學(xué)家可以利用它們設計進(jìn)行dPCR測試的引物。

　　“我們認為，循環(huán)腫瘤DNA應該是一種分辨乳腺癌復發(fā)的良好生物標記，而這在此前并未得到展示。當我們觀(guān)察到這一現象時(shí)感到非常激動(dòng)。”瑞典蘭德大學(xué)帶領(lǐng)這項研究的專(zhuān)家LaoSaal說(shuō)。“如果能夠提前3年發(fā)現癌癥轉移或復發(fā)，人們會(huì )覺(jué)得這樣可能會(huì )在臨床治療上帶來(lái)完全不同的結果。”

　　另一項有55名乳腺癌患者參與的研究提前8個(gè)月發(fā)現了復發(fā)癥狀，該研究也利用dPCR對突變進(jìn)行了檢測。“有20%的女性乳腺癌患者最終會(huì )因此死亡。”發(fā)表該成果的英國倫敦癌癥研究中心的NicholasTurner說(shuō)，“我們迫切需要對當前的診斷方式難以發(fā)揮作用的20%的女性進(jìn)行更多了解。”

　　血液檢測在臨床治療方面正在找到自己的立足點(diǎn)，當前對預定義基因變化進(jìn)行搜索可能給患者的生命帶來(lái)哪些影響尚不清楚，Tewari說(shuō)。腫瘤耐藥可能來(lái)自于今天的檢測手段尚未能覆蓋的變異，因為需要探索下一代測序方式，監測所有可行的癌癥變異，Turner說(shuō)。

　　分離的細胞

　　事實(shí)上，自由飄移腫瘤DNA發(fā)現的時(shí)間并不長(cháng)，科學(xué)家在1869年首次報告稱(chēng)在血液中發(fā)現腫瘤細胞。文獻中記錄了40多種設備可用于分離腫瘤細胞。長(cháng)期以來(lái)，科學(xué)家一直在探索這個(gè)概念，即血液中的腫瘤數量可能用于評估患者癌癥的攻擊性。

　　然而，臨床試驗結果卻令人沮喪。例如，2014年，美國國家癌癥研究所西南腫瘤研究團隊發(fā)表的一項研究指出，通過(guò)捕獲和計量乳腺癌復發(fā)者血液中的腫瘤細胞，很可能找到一些人可能存在的更加具有攻擊性的癌癥分支。然而，盡管對這些女性進(jìn)行了另一輪的化學(xué)療法，卻沒(méi)能改善她們的結果。從這項研究中，人們總結認為，將計量腫瘤細胞作為預測方法沒(méi)有使用價(jià)值，斯坦福大學(xué)臨床腫瘤學(xué)家StefanieJeffrey說(shuō)。但她補充說(shuō)，這一結論過(guò)于倉促，很可能是其余的治療沒(méi)有發(fā)揮作用。然而，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )卻并不建議通過(guò)計量腫瘤細胞幫助指導治療。

　　與單純計量細胞不同，一種更好的方法是測量腫瘤細胞的DNA或是RNA，從而提供了解導致患者癌癥基因變異的更多信息。因為分離技術(shù)的發(fā)展，研究人員可以從患者那里得到更多活細胞，這足以讓他們培養這些細胞或將其移植到小鼠體內，研究其功能特征。

　　第三種血液活檢方式指向胞外體。它們是由所有活細胞留下的小囊泡，其中包括與腫瘤母細胞相似的囊泡，它們含有DNA、RNA和蛋白質(zhì)。當前，這些胞外體很大程度上仍未得到了解，但是基于胞外體的癌癥測試已經(jīng)實(shí)現了商業(yè)化。

　　每種檢測方式都開(kāi)啟了了解生物學(xué)及疾病過(guò)程的不同窗口，Tewari說(shuō)?，F在，更加精細的技術(shù)仍待進(jìn)一步發(fā)展，但是臨床醫生對于今天血液活檢能夠發(fā)揮的作用仍然非常興奮。“它們在幫助患者獲得正確的療法方面發(fā)揮著(zhù)強大的作用。”Oxnard說(shuō)。