最新的研究將α-synuclein基因特定序列的變異和帕金森綜合癥的風(fēng)險聯(lián)系起來(lái),運用基因編輯技術(shù)的分析為這種風(fēng)險提供了可能的解釋。這項新的發(fā)現在線(xiàn)發(fā)表在4月20日的Nature上。
Whitehead研究所的研究人員使用一種基因編輯的新方法,在基因組關(guān)聯(lián)的研究中,已經(jīng)確定了一個(gè)非編碼區的突變會(huì )促進(jìn)散發(fā)型帕金森綜合癥。
MIT的教授,Whitehead基金成員RudolfJaenisch說(shuō):“這是確實(shí)是我們第一次由基因組關(guān)聯(lián)研究從詳細到核苷酸的層面來(lái)分析風(fēng)險的差異——一個(gè)突變如何促進(jìn)疾病發(fā)展的風(fēng)險。”
基因組關(guān)聯(lián)研究的局限性
大約90%的帕金森綜合癥病例是散發(fā)型的,這是指由環(huán)境和普通的遺傳風(fēng)險因子之間的復雜相互作用造成的。因為科學(xué)家很難研究這些相互作用,大多數研究都集中在疾病的罕見(jiàn)的家族性形式?;蚪M關(guān)聯(lián)的研究,一般用于疾病鑒定風(fēng)險增加的普通突變,已經(jīng)用于研究散發(fā)型帕金森綜合癥和其它一些狀況,但獲得的成功有限。
基因組關(guān)聯(lián)的研究是承載著(zhù)成百上千X’s標記的突變的基因組寶藏地圖。標記了在給定條件下可能成為風(fēng)險因子的突變的一般位置。然而基因組關(guān)聯(lián)的研究并沒(méi)有顯示潛在致病性突變的具體位點(diǎn),也不說(shuō)明X在基因組圖譜上對疾病的貢獻。例如,在散發(fā)型帕金森綜合癥中,多個(gè)基因組關(guān)聯(lián)的研究指向α-synuclein基因(SNCA)是病人基因組中最強的風(fēng)險位點(diǎn)之一,但是基因組關(guān)聯(lián)的研究并沒(méi)有包含這個(gè)基因在散發(fā)型帕金森綜合癥病人中如何失調的機理。
CRISPR方法鑒定突變如何帶來(lái)影響
Jaenisch實(shí)驗室的研究人員對于與α-synuclein基因在同一染色體上遠距離的基因調節元件能否影響α-synuclein的細胞水平進(jìn)行了分析。他們發(fā)現兩個(gè)基因組關(guān)聯(lián)的研究標記的風(fēng)險因子位于一個(gè)假定的α-synuclein基因的增強子區域。
研究小組用(CRISPR)/Cas9來(lái)編輯人類(lèi)多能干細胞中的突變,通過(guò)改變一個(gè)染色體上的基因變異,另一個(gè)染色體上的保持不變作為內部對照。這個(gè)巧妙方法讓科學(xué)家能很方便地檢測,并且消除了在實(shí)驗中細胞培養可能產(chǎn)生的遺傳或表觀(guān)遺傳變化。
文章的作者介紹他們的方法解決了基因組關(guān)聯(lián)的研究的最大缺陷,因為基因組關(guān)聯(lián)的研究產(chǎn)生的相關(guān)性不能區分在基因組中兩個(gè)很相近的變異的效果。物理上的接近意味著(zhù)它們在遺傳中永遠是共同分離的。這就是為什么他們要做本文中這樣的操作——獨立地修改和分析每一個(gè)變異而保持剩余基因組不變。
在將細胞促分化為神經(jīng)元后,科學(xué)家發(fā)現了α-synuclein表達的變化。盡管其中一個(gè)突變沒(méi)有效果,而另一個(gè)從核苷酸A變成G,顯著(zhù)提高了α-synuclein的產(chǎn)生。與家族疾病形式的α-synuclein產(chǎn)量增加相比,由A到G產(chǎn)生的突變會(huì )在一生中有效增加帕金森綜合癥的風(fēng)險。
為了分析突變如何影響α-synuclein的產(chǎn)量,研究者鑒定到兩個(gè)轉錄因子與包含這個(gè)突變的增強子結合。當增強子不突變,轉錄因子與它結合,抑制α-synuclein。如果增強子有G突變,轉錄因子不能和增強子結合時(shí),α-synuclein就被活化。
本文鑒定出α-synuclein增強子點(diǎn)突變的方法可以用來(lái)通過(guò)基因組關(guān)聯(lián)的研究確定其它的致病基因,包括阿爾茨海默病、癌癥、糖尿病、多發(fā)性硬化癥。
用于治療帕金森病、癥狀性帕金森綜合癥(腦炎后、動(dòng)脈硬化性或中毒性),但不包括藥物引起的帕金森綜合癥。
健客價(jià): ¥86用于帕金森病、帕金森綜合癥。
健客價(jià): ¥55用于帕金森病、帕金森綜合癥。
健客價(jià): ¥82用于治療顱腦損傷和腦血管意外所引起的神經(jīng)系統的后遺癥,并可用于帕金森氏綜合癥的治療。
健客價(jià): ¥221.治療Sj?gren綜合征(口、眼、鼻干燥綜合癥)的干燥癥狀,糾正因服用某些藥品(如安定劑、 抗抑郁藥、抗帕金森病藥等)引起的藥源性及U咽區接受放射治療后引起的口干癥。2.用于膽囊炎、膽結石, 并用于伴有膽汁分泌障礙的慢性肝炎輔助治療。
健客價(jià): ¥15.9本品可用于帕金森癥,頭痛和偏頭痛,高泌乳素血癥的基礎治療。并改善由于神經(jīng)功能退化、改變而造成的老年性癡呆和腦血管癡呆的各種綜合癥狀。
健客價(jià): ¥175用于帕金森病、帕金森綜合征、藥物誘發(fā)的錐體外系疾患,一氧化碳中毒后帕金森綜合征及老年人合并有腦動(dòng)脈硬化的帕金森綜合征。也用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染。
健客價(jià): ¥10用于帕金森病、帕金森綜合征。也可用于藥物引起的錐體外系疾患。
健客價(jià): ¥15用于帕金森病、帕金森綜合征。也可用于藥物引起的錐體外系疾患。
健客價(jià): ¥13用于帕金森病及帕金森綜合征。
健客價(jià): ¥29內分泌系統疾病 :泌乳素依賴(lài)性月經(jīng)周期紊亂和不育癥(伴隨高或正常泌乳素血癥)、閉經(jīng)(伴有或不伴有溢乳)、月經(jīng)過(guò)少、黃體功能不足和藥物誘導的高泌乳激素癥(抗精神病藥物和高血壓治療藥物)。 非催乳素依賴(lài)性不育癥 :多囊性卵巢綜合癥、與抗雌激素聯(lián)合運用(如 :氯底酚胺)治療無(wú)排卵癥。 高泌乳素瘤 :垂體泌乳激素分泌腺瘤的保守治療,在手術(shù)治療前抑制腫瘤生長(cháng)或減小腫瘤面積,使切除容易進(jìn)行;術(shù)后可用于降低
健客價(jià): ¥142.5用于帕金森病、帕金森綜合征、藥物誘發(fā)的錐體外系疾患,一氧化碳中毒后帕金森綜合征及老年人合并有腦動(dòng)脈硬化的帕金森綜合征。也用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染。
健客價(jià): ¥6用于帕金森病、帕金森綜合征、藥物誘發(fā)的錐體外系疾患,一氧化碳中毒后帕金森綜合征及老年人合并有腦動(dòng)脈硬化的帕金森綜合征。也用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染。
健客價(jià): ¥11.69用于帕金森病、帕金森綜合征。也可用于藥物引起的錐體外系疾患。
健客價(jià): ¥12本品單藥適用于表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)患者的一線(xiàn)治療以及既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià): ¥2699本品可作為標準藥物左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥,用于治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現象(癥狀波動(dòng))。
健客價(jià): ¥256本品被用來(lái)治療特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀,單獨(無(wú)左旋多巴)或與左旋多巴聯(lián)用。例如,在疾病后期左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現變化和波動(dòng)時(shí)(劑末現象或“開(kāi)關(guān)”波動(dòng)),需要應用本品。
健客價(jià): ¥186-用于帕金森病的治療 : ·可作為單藥治療 ·或與多巴胺聯(lián)合用藥
健客價(jià): ¥80本品適用于與左旋多巴聯(lián)用,治療原發(fā)性帕金森病的癥狀和體征。
健客價(jià): ¥278本品被用來(lái)治療特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀,單獨(無(wú)左旋多巴)或與左旋多巴聯(lián)用。例如,在疾病后期左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現變化和波動(dòng)時(shí)(劑末現象或“開(kāi)關(guān)”波動(dòng)),需要應用本品。
健客價(jià): ¥548早期帕金森病。與左旋多巴,或與左旋多巴及外周多巴脫羧酶抑制劑合用。與左旋多巴合用特別適用于治療運動(dòng)波動(dòng)的病例,如由于大劑量左旋多巴治療引起的劑未波動(dòng)。
健客價(jià): ¥366用于內分泌系統疾病,非催乳素依賴(lài)性不育癥,高泌乳素瘤,肢端肥大癥,抑制生理性泌乳,良性乳腺疾病,神經(jīng)系統疾病等。
健客價(jià): ¥112活血化痰,補腎益智。適用于老年期血管性癡呆輕癥之髓海不足兼痰瘀阻絡(luò )證。癥見(jiàn)近事善忘,呆鈍少言,頭暈耳鳴,肢體麻木不遂等。對老年癡呆、腦萎縮、兒童腦病、帕金森、中風(fēng)后遺癥及腦外傷后遺癥等腦病具有較好療效
健客價(jià): ¥2651.由胃排空延緩、胃食道反流、食道炎引起的消化不良癥。 2.功能性、器質(zhì)性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的惡心、嘔吐。用多巴胺受體激動(dòng)劑(如左旋多巴、溴隱亭等)治療帕金森氏癥 所引起的惡心和嘔吐,為本品的有效適應癥。
健客價(jià): ¥5.6