“成功的仿制藥離不開(kāi)扎實(shí)的研究。”在近日召開(kāi)的2016年ISPE中國春季年會(huì )上，聊城大學(xué)生物制藥研究院院長(cháng)韓軍打了一個(gè)有趣的比喻，“企業(yè)千萬(wàn)不要有熱剩飯的想法，一致性評價(jià)相當于重新做一鍋饅頭，以前可能用的是炒鍋，現在要用蒸鍋把饅頭做好。”

　　隨著(zhù)CFDA陸續頒布一系列具體指導原則及征求意見(jiàn)稿，仿制藥一致性評價(jià)引起業(yè)界關(guān)注。會(huì )上，各領(lǐng)域專(zhuān)家就企業(yè)如何面對BE試驗等熱點(diǎn)話(huà)題進(jìn)行探討。

　　豁免要謹慎

　　“未來(lái)臨床批件和生產(chǎn)批件將不再重要，通過(guò)BE試驗將成為黃金標準。”對于不久前下發(fā)的《人體生物等效性試驗豁免指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，韓軍認為BE（生物等效性）試驗豁免需要輔料影響、成比例處方溶出試驗等方面足夠的數據支持，企業(yè)應當慎用。

　　他表示，按照CFDA此前發(fā)布的政策，已在歐盟、美國和日本獲準上市的仿制藥在國內按照新藥品注冊分類(lèi)進(jìn)行申報，批準上市后將被視為通過(guò)一致性評價(jià)，這也意味著(zhù)國際化制劑產(chǎn)品可以避免或繞過(guò)BE、API等問(wèn)題，聯(lián)亞、華海、恒瑞、齊魯等涉足制劑出口的企業(yè)將迎來(lái)利好。據其不完全統計，截至2016年4月11日聯(lián)亞和華海已分別在美國上市21個(gè)和19個(gè)產(chǎn)品。

　　據禮來(lái)全球質(zhì)量實(shí)驗室高級質(zhì)量技術(shù)指導員AmyR.Barker介紹，很多國家提供關(guān)于體內生物豁免、體內生物利用度、生物等效性研究的指導手冊，但這類(lèi)文件只是作為行政規范進(jìn)行推薦，其他方法若能獲得足夠的證據支持也可能被接受。“應用生物豁免時(shí)，體外數據可提供一個(gè)測試樣品與對照樣品的合理比較。”

　　原國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）資深審評員張玉琥強調，餐后BE研究不應被忽視：“不同制劑之間由于處方工藝的不同，食物對其釋藥及吸收的影響可能不同。雖然空腹服藥生物等效，但也可能出現餐后服藥不等效的情況。其中，緩釋制劑不能豁免餐后BE研究。”他建議企業(yè)在設計多規格制劑試驗時(shí)，可以最高規格進(jìn)行空腹及餐后給藥BE試驗。

　　臨床機構承接難

　　下一階段仿制藥一致性評價(jià)面臨的問(wèn)題將是，如何利用有限的臨床試驗機構完成BE試驗。我國臨床試驗普遍依托符合GCP、GLP等認證標準的醫院開(kāi)展，大多數獲得認證的醫院為三甲醫院，而承接臨床試驗并非醫院主要收入來(lái)源，并且BE試驗以藥動(dòng)學(xué)參數為主要評價(jià)指標，醫生無(wú)法獲得一般臨床治療性試驗的科研價(jià)值，積極性也大打折扣。

　　一位與會(huì )專(zhuān)家介紹，國外臨床試驗普遍由專(zhuān)業(yè)機構承擔，某中東國家的臨床試驗機構每年可完成上百個(gè)臨床試驗，其中大部分為BE試驗。

　　該專(zhuān)家指出，專(zhuān)業(yè)的臨床試驗機構可以獨立承擔生物樣本分析等測試，有利于更好地控制臨床試驗過(guò)程的質(zhì)量水平。“國內醫院生物樣本分析大部分為外包，并且GCP檢查員相當一部分來(lái)自臨床醫生，實(shí)驗室質(zhì)量管理體系有待提高。而世衛組織的GCP檢查員同時(shí)是GMP檢查員，從質(zhì)量管理體系角度來(lái)看，同樣的檢查員能夠保證相關(guān)要求一致，在各個(gè)方面確保每一個(gè)臨床試驗按照規范和要求展開(kāi)。”

　　我國《藥物臨床試驗機構資格認定辦法》規定，申請臨床試驗機構資格認定的醫療機構需滿(mǎn)足已取得醫療機構執業(yè)許可，以及申請資格認定的專(zhuān)業(yè)應與醫療機構執業(yè)許可診療科目一致等條件。就目前來(lái)看，通過(guò)建立非醫院的專(zhuān)業(yè)臨床試驗機構來(lái)滿(mǎn)足BE試驗需求尚行不通。

　　BE盡早納入研發(fā)

　　會(huì )上，不少專(zhuān)家建言，企業(yè)不僅應當主動(dòng)完成BE試驗，也應在現行BE試驗技術(shù)指導原則的基礎上及時(shí)調整研發(fā)策略。

　　上海市徐匯區中心醫院臨床研究中心科學(xué)總監張侃音指出：“在體內生物等效性已被明確定義為仿制藥一致性評價(jià)標準的背景下，制劑研發(fā)人員需要把BE作為新的目標。仿制藥的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)與生物等效性研究包括藥學(xué)、臨床藥理、生物分析、法規等諸多科學(xué)與經(jīng)驗，兩方面研發(fā)人員的溝通與對接有助于仿制藥的成功研發(fā)。”

　　韓軍也表達了類(lèi)似觀(guān)點(diǎn)，他認為藥物研發(fā)人員應當思考如何把溶出試驗和BE試驗結合起來(lái)，如何放大生產(chǎn)BE研究的臨床批次等等。“企業(yè)可以盡早著(zhù)手研發(fā)RLD、API、輔料、工藝、生產(chǎn)以及BE相對簡(jiǎn)單的產(chǎn)品。”