“經(jīng)過(guò)5年的努力，基因活性調控的開(kāi)關(guān)終于找到了，肺癌、乳腺癌等困擾人們健康的癌癥治療有了新思路。”近日，復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院（IBS）藍斐教授興奮地告訴澎湃新聞：“樂(lè )觀(guān)地估計，再過(guò)5年左右，根據這一研究而研制出的新藥將會(huì )上市。”

　　復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院（IBS）藍斐教授實(shí)驗室和施揚教授－石雨江教授實(shí)驗室合作取得的這一最前沿的新發(fā)現，于4月7日被全世界最權威的三大學(xué)術(shù)雜志之一的Cell雜志刊發(fā)。

　　上述研究發(fā)現，在癌細胞中，染色質(zhì)中的增強子失控，會(huì )過(guò)度強化附近癌基因的活性，導致細胞異常甚至癌變。研究同時(shí)發(fā)現，出現在該區域的蛋白質(zhì)RACK7和去甲基化酶KDM5C可以限制此類(lèi)增強子的活性，使基因表達保持在正常范圍，從而抑制癌變。

　　基因突變并非生物體性狀改變唯一原因

　　半個(gè)多世紀前，科學(xué)家發(fā)現了DNA（脫氧核糖核酸）作為細胞中主要遺傳物質(zhì)的基礎，開(kāi)啟了分子生物學(xué)的時(shí)代。DNA上攜帶著(zhù)遺傳信息的片段，通常被稱(chēng)為基因。

　　在漫長(cháng)的進(jìn)化過(guò)程中，DNA序列發(fā)生著(zhù)緩慢的變異以適應著(zhù)環(huán)境的變化。在很長(cháng)一段時(shí)間里，學(xué)界依據達爾文的學(xué)說(shuō)，認為生物體的性狀改變是由于基因突變和自然選擇造成的，這樣的改變劇烈且不可逆轉。

　　然而，真實(shí)情況下，生物體適應外部環(huán)境的速度遠高于基因突變速度，這說(shuō)明很多生物學(xué)現象的變化速率遠高于DNA的變化頻率，僅靠DNA序列本身無(wú)法完全應付外部環(huán)境變化。

　　事實(shí)上，作為遺傳物質(zhì)載體的染色質(zhì)上還有另一種物質(zhì)——組蛋白。組蛋白纏繞著(zhù)DNA鏈，支撐和保護著(zhù)DNA。它們在穩固基因組的同時(shí)，也調控著(zhù)基因的表達：通過(guò)改變相關(guān)因子的活性來(lái)改變DNA信號的釋放，控制遺傳數據庫的輸出，進(jìn)而調控生物體的外在性狀。

　　過(guò)去，學(xué)界普遍認為，組蛋白的作用就是穩定DNA，不具太多研究?jì)r(jià)值。直到上世紀90年代末，研究者發(fā)現組蛋白上的化學(xué)修飾可能具備開(kāi)關(guān)功能，能夠控制基因的活性，組蛋白修飾的重要性才因此被確定。

　　為基因活性找到調控“開(kāi)關(guān)”

　　藍斐教授研究團隊和施揚教授-石雨江教授研究團隊的此次發(fā)現，就好比在組蛋白上為基因活性找到了一個(gè)調控“開(kāi)關(guān)”。

　　組蛋白甲基化是一種普遍而關(guān)鍵的修飾形式，它的功能就像是為DNA“貼標簽”，來(lái)告訴基因組一段段特定的DNA序列如何編碼、有什么作用。此次研究的對象——發(fā)生在組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸（H3K4）上的甲基化，就是用來(lái)標記該區段DNA活性的。該賴(lài)氨酸可出現多種甲基化狀態(tài)，一般認為其高甲基化態(tài)（H3K4me3）出現在基因的起始區，而低甲基化態(tài)（H3K4me1）則標記著(zhù)增強子區。增強子雖然本身不是基因，但是對附近基因活性調節至關(guān)重要，增強子失控可直接導致其附近基因活性失控。

　　復旦大學(xué)的這項研究意外的發(fā)現，H3K4me3也能發(fā)生在增強子區，標記著(zhù)增強子的過(guò)度活化狀態(tài)，并增強附近的癌基因活性和細胞轉移能力，易造成癌變。研究組順藤摸瓜，找到了一種名為RACK7的蛋白質(zhì)，它可以吸引名為KDM5C的組蛋白去甲基化酶，將原本的高甲基化狀態(tài)轉化成低甲基化狀態(tài)，使周?chē)幕虮磉_保持在正常范圍，從而阻止細胞癌變。

　　增強子活性調控機制可應用于癌癥治療

　　據藍斐介紹，這項研究早在2011年就已啟動(dòng)，起初進(jìn)展并不順利，“這個(gè)RACK7蛋白像是藏于通幽曲徑之中，我們知道那背后是壯麗的奇景，但始終不能得窺門(mén)徑”。直到2014年初，本論文的共同第一作者生物醫學(xué)研究院博士后沈宏杰和博士生徐文綺意外地發(fā)現“增強子過(guò)度活化態(tài)”并證明其與RACK7之間存在關(guān)聯(lián)，這才“摸準了脈”，之后的研究也水到渠成。

　　實(shí)際上，由于改變增強子活性比改變基因序列更容易實(shí)現，因此具備極大的應用前景，它已成為近年來(lái)表觀(guān)遺傳領(lǐng)域的一項研究熱點(diǎn)。只是在這項新發(fā)現以前，學(xué)界未意識到H3K4的甲基化動(dòng)態(tài)變化發(fā)生在增強子上，因而并未發(fā)現該調控的具體機制。

　　值得一提的是，復旦、哈佛雙聘教授施揚正是組蛋白去甲基化領(lǐng)域的奠基人和開(kāi)拓者之一。早在2004－2007年間，他與當時(shí)還在其實(shí)驗室開(kāi)展研究的石雨江博士后和藍斐博士在國際上發(fā)現了首例組蛋白去甲基化酶LSD1和其它多類(lèi)去甲基化酶，包括本項研究涉及到的KDM5C。去甲基化酶的發(fā)現，不僅證明了組蛋白甲基化是可逆的，也為甲基化修飾參與基因活性的動(dòng)態(tài)調控奠定了理論基礎。

　　12年后，藍斐教授研究團隊和施揚教授-石雨江教授研究團隊的這項發(fā)現，又將該領(lǐng)域的研究向前推進(jìn)了一步。藍斐笑言：“那時(shí)候只知道組蛋白甲基化是基因組上的‘標簽’，‘標簽’可貼上也可以撕去，但是很多‘標簽’的具體功能并不清楚。通過(guò)這些年的積累，已經(jīng)知道越來(lái)越多的‘標簽’是在做什么的，還知道是哪些因子在什么情況下在‘貼’和‘撕’它們的了。”

　　這項發(fā)現，不僅發(fā)現了表觀(guān)遺傳修飾對基因組信息進(jìn)行自我調節的新規律、提出了“增強子過(guò)度活化態(tài)”理論，更重要的是它潛在的醫療價(jià)值：很多癌癥病例中存在RACK7和KDM5C突變現象，無(wú)法對增強子活性進(jìn)行限制，使得本應保持低活性的基因異?；罨?。如今這一機制被揭示，不僅對癌癥發(fā)生提供了一種新的理論解釋?zhuān)蔀榘┌Y的個(gè)性化治療提供新的藥物靶點(diǎn)和治療思路。