在一項新的研究中，來(lái)自美國德州大學(xué)西南醫學(xué)中心兒童醫學(xué)中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對正常細胞是致命性的條件下協(xié)助癌細胞生長(cháng)繁殖。相關(guān)研究結果于2016年4月6日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Reductivecarboxylationsupportsredoxhomeostasisduringanchorage-independentgrowth”。

　　論文通信作者、德州大學(xué)西南醫學(xué)中心兒科遺傳學(xué)與代謝部門(mén)主任RalphDeBerardinis博士說(shuō)，“人們長(cháng)期認為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開(kāi)發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項研究發(fā)現兩種非常不同的代謝過(guò)程以細胞適應與癌癥惡化相關(guān)性應激（stressassociatedwithcancerprogression）所特別需要的方式相關(guān)聯(lián)起來(lái)。”

　　這項研究揭示出癌細胞利用兩種已知的代謝途徑---戊糖磷酸途徑（PPP）和克雷布斯循環(huán)（Krebscycle,也稱(chēng)作檸檬酸循環(huán)）---的替代途徑抵抗毒性分子。這些毒性分子是通過(guò)氧化應激殺死細胞的活性氧（ROS）。

　　這項研究建立于DeBerardini博士實(shí)驗室早前的研究發(fā)現：克雷布斯循環(huán)，即細胞用來(lái)產(chǎn)生能量的一系列化學(xué)反應，在某些情形下能夠反向循環(huán)，從而促進(jìn)癌細胞生長(cháng)。

　　DeBerardinis博士說(shuō)，大多數正常細胞和癌細胞通過(guò)附著(zhù)到富含營(yíng)養物的胞外基質(zhì)（ECM）上進(jìn)行生長(cháng)。他說(shuō)，“它們依賴(lài)于基質(zhì)附著(zhù)來(lái)接收促進(jìn)生長(cháng)的信號和以一種促進(jìn)細胞生長(cháng)、增殖和存活的方式調節它們的代謝。”他補充道，從這種基質(zhì)上脫落會(huì )導致ROS突然增加，這種增加對正常細胞是致命的。癌細胞似乎有一種變通方法。

　　哈佛醫學(xué)院細胞生物學(xué)家JoanBrugge博士2009年發(fā)表在Nature期刊上的一項劃時(shí)代研究（Nature,3September2009,doi:10.1038/nature08268）中，就已報道當從胞外基質(zhì)上脫落時(shí)，健康細胞受到破壞。有趣地，DeBerardinis博士說(shuō)，那項研究也發(fā)現將一種癌基因---一種潛在地導致癌癥的基因---導入正常的細胞中，會(huì )導致它在行為上類(lèi)似于癌細胞，而且在從基質(zhì)上脫落后存活下來(lái)。

　　DeBerardinis博士說(shuō)，“另一項于2015年11月發(fā)表在Nature期刊上的研究（Nature,12November2015,doi:10.1038/nature15726）來(lái)自CRI主任Sean

　　Morrison博士實(shí)驗室，發(fā)現罕見(jiàn)的能夠從原發(fā)性腫瘤中脫落下來(lái)并且成功地轉移到身體其他部分的皮膚癌細胞能夠阻止ROS達到危險的高水平。”

　　幾十年前，人們就已知道PPP是NADPH的主要來(lái)源，其中NADPH提供還原當量（即電子）來(lái)清除ROS；然而，PPP在細胞的細胞質(zhì)中產(chǎn)生NADPH，然而ROS主要是由另一種被稱(chēng)作線(xiàn)粒體的亞細胞結構產(chǎn)生的。

　　DeBerardinis博士說(shuō)，“如果把ROS比作火，那么NADPH就好似是水，被癌細胞用來(lái)澆滅火。”

　　但是，來(lái)自PPP的NADPH如何能夠處理細胞中一個(gè)完全不同的部分產(chǎn)生的ROS應激？DeBerardinis博士說(shuō)，“我們所做的就是發(fā)現這是如何發(fā)生的。”

　　在當前的這項研究中，研究人員證實(shí)癌細胞利用一種“搭載（piggybacking）”系統攜帶來(lái)自PPP的電子進(jìn)入線(xiàn)粒體中。這種電子運動(dòng)涉及細胞質(zhì)中發(fā)生的一種特殊反應，這種反應類(lèi)似于克雷布斯循環(huán)的一種逆反應，將來(lái)自NADPH的電子轉移到一種被稱(chēng)作檸檬酸的分子。接著(zhù)，檸檬酸進(jìn)入線(xiàn)粒體，激活另一種途徑從而導致電子釋放同時(shí)在產(chǎn)生ROS的位點(diǎn)上產(chǎn)生NADPH，這就允許癌細胞不用附著(zhù)到基質(zhì)上也能存活和生長(cháng)。

　　他說(shuō)，“我們已知道PPP和克雷布斯循環(huán)給癌細胞提供代謝益處。但是我們并不曾知道它們以這種異常的方式存在關(guān)聯(lián)。引人關(guān)注的是，正常細胞不能夠利用這種機制運輸NADPH，因而因較高的ROS水平而死亡。”

　　DeBerardinis博士強調，這些發(fā)現是基于體外培養的細胞模型作出的，還必需開(kāi)展更多的研究來(lái)測試這種途徑在活的有機體中的作用。他說(shuō)，“我們特別興奮地測試這種途徑是否是腫瘤轉移所必需的，這是因為癌細胞需要在從基質(zhì)上脫落的狀態(tài)下在血液循環(huán)中存活以便發(fā)生轉移。”