百憂(yōu)解（Prozac又稱(chēng)氟西汀，fluoxetine）及其類(lèi)似藥，在美國是抗抑郁癥最常用的處方藥。但科學(xué)家還不知道它們是如何工作的?，F在困惑的一部分：幾個(gè)廣泛使用的抗抑郁癥藥物靶點(diǎn)的蛋白結構，已經(jīng)解決了。

　　4月7日在線(xiàn)發(fā)表在Nature雜志上的這篇發(fā)現，可以使人們開(kāi)發(fā)更好、更有針對性的抑郁癥藥物。這可能有點(diǎn)來(lái)得晚了，很多制藥公司已經(jīng)放棄的抑郁癥治療的藥物搜尋。

　　百憂(yōu)解和它的類(lèi)似藥被稱(chēng)為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），在1972年首次被發(fā)現。它們能解決抑郁癥的一個(gè)特性：低水平的5-羥色胺分子水平。5-羥色胺是神經(jīng)元用于對另一個(gè)神經(jīng)元的信號作用。通過(guò)阻止一個(gè)叫做5-羥色胺轉運體(SERT)的蛋白吸收羥色胺回到神經(jīng)元釋放它，這個(gè)藥物可以促進(jìn)細胞連接間5-羥色胺的水平。

　　盡管從上世紀90年代早期研究人員就已經(jīng)尋求將SERT蛋白結晶和可視化，但是這樣機制的細節還長(cháng)期未被知曉。Oregon健康與科學(xué)大學(xué)的晶體成像學(xué)家EricGouaux表示這非常艱難，一旦結晶很快就崩解。

　　Gouaux和他的同事最終通過(guò)在SERT基因產(chǎn)生微小的突變以產(chǎn)生穩定的蛋白。第一次他們看到了SSRI類(lèi)似藥Paxil(paroxetine)和Lexapro(escitalopram)結合的口袋狀位點(diǎn)結構，他們還鑒定了第二個(gè)口袋結構，稱(chēng)為變構位點(diǎn)。當escitalopram和兩個(gè)位點(diǎn)結合的時(shí)候，轉運蛋白和藥物結合得更緊密，這提高了藥物的效果。

　　反思抑郁癥研究

　　在過(guò)去的十年里，大多數重要的制藥公司已經(jīng)停止研究和開(kāi)發(fā)新的精神藥物——這是一個(gè)已經(jīng)證明是復雜的、昂貴的和無(wú)果的任務(wù)。過(guò)去的幾十年中，絕大多數治療抑郁癥的藥物都是模仿藥，具有類(lèi)似的結構和功能，很多百憂(yōu)解的SSRIs類(lèi)似藥只是其中的一個(gè)例子。然而治療行為障礙的藥物仍然是必須的。這可能會(huì )創(chuàng )造出一個(gè)重生的領(lǐng)域。

　　在此同時(shí)，思考什么會(huì )導致精神疾病已經(jīng)改變。研究人員不再相信抑郁癥僅僅是腦中5-羥色胺或其他信號分子的低水平而引起的。這還涉及大腦中不同回路間的通信問(wèn)題。精神科醫生介紹說(shuō)某些類(lèi)型的抑郁癥涉及大腦某些部分的異常的血清素水平。這可能有助于解釋選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）不能在所有人上起作用。

　　前進(jìn)的道路

　　然而最新的發(fā)現仍然讓人興奮。Gouaux說(shuō)他和他的團隊都在關(guān)注SERT中自然產(chǎn)生的突變，這可能誘發(fā)某些人或多或少的抑郁。如果如果突變導致不同SERT蛋白結構，對一個(gè)人的DNA的分析可以預測SSRIs是否會(huì )奏效。

　　研究人員還將致力于將其他神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素的轉運蛋白結晶化。它們的DNA序列是SERT類(lèi)似的，幾乎像一組人類(lèi)三胞胎。但也有細微的差別，如何結合的蛋白質(zhì)分子。了解這些差異可能會(huì )闡明更廣泛的作用，各種神經(jīng)遞質(zhì)都參與精神疾病和藥物成癮過(guò)程。

　　于此同時(shí)，研究人員和病人都在等待其它的發(fā)現，比如可能會(huì )導致抑郁癥的確切原因。真正能推進(jìn)療法的是完全新的疾病機制。