在一項新的研究中，來(lái)自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院的研究人員發(fā)現一種一度被認為是無(wú)關(guān)緊要的蛋白在包括從男性生育力到早期胚胎發(fā)育在內的過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵性作用。相關(guān)研究結果于2016年3月31日在線(xiàn)發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“TheAntagonisticGeneParalogsUpf3aandUpf3bGovernNonsense-MediatedRNADecay”。

　　論文通信作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院生殖醫學(xué)系教授MilesWilkinson博士說(shuō)，“我們獲得多方面證據證實(shí)UPF3A蛋白是無(wú)義介導RNA降解（nonsense-mediatedRNAdecay,NMD）途徑的強效抑制劑。UPF3A之前被認為發(fā)揮著(zhù)完全相反的作用---NMD途徑的促進(jìn)劑，但是作用較弱，影響比較小。因此，在這個(gè)領(lǐng)域，UPF3A很大程度上被忽略了。”

　　NMD途徑是一種至關(guān)重要的質(zhì)量控制機制，被細胞用來(lái)清除缺陷的信使RNA（mRNA），即負責傳遞基因編碼指令的分子。如果不被降解，這些異常的mRNA導致較短的蛋白版本形成，這能夠引發(fā)細胞混亂。Wilkinson說(shuō)，“通過(guò)阻止這些截斷的蛋白產(chǎn)生，NMD被認為能夠抵抗很多疾病，包括癌癥、糖尿病和范圍涵蓋較廣的遺傳病。”

　　Wilkinson說(shuō)，為了增加NMD途徑的有效性，人們能夠開(kāi)發(fā)出抑制UPF3A的藥物，這是因為UPF3A是這個(gè)途徑的天然抑制劑。利用這種方法可能潛在治愈的疾病包括糖尿病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥和一種被稱(chēng)作馬凡綜合征（Marfansyndrome）的結締組織遺傳病。

　　論文共同第一作者、Wilkinson實(shí)驗室博士生SamanthaJones說(shuō)，“鑒于15%～30%的人類(lèi)遺傳病是由于檢測到的NMD途徑突變導致的，因此能夠被‘NMD療法’潛在治療的遺傳病范圍是比較寬廣的。”

　　因為UPF3A在雄性睪丸中高度表達，所以研究人員也研究了UPF3A是否可能也在生育力中發(fā)揮作用。在小鼠實(shí)驗中，他們敲除了雄性小鼠生殖細胞---產(chǎn)生精子的細胞---中的UPF3A，結果發(fā)現這些突變小鼠產(chǎn)生非常少的精子。

　　研究人員發(fā)現缺失UPF3A極大地降低睪丸中經(jīng)歷減數分裂---一種產(chǎn)生精子和卵子的細胞特有的過(guò)程---的細胞數量。Wilkinson說(shuō)，“還需開(kāi)展更多研究，不過(guò)UPF3A缺失可能導致這種減數分裂過(guò)程本身發(fā)生缺陷。”

　　研究人員也在模式生物小鼠體內進(jìn)行全局UPF3A基因敲除，發(fā)現這會(huì )導致胚胎早期死亡。Jones說(shuō)，“這提示著(zhù)UPF3A的NMD抑制功能也在胚胎發(fā)育的最初階段發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。”

　　Wilkinson說(shuō)，“這個(gè)故事的另一種轉折就是UPF3A有一種被稱(chēng)作UPF3B的同源蛋白。UPF3B是由X染色體編碼的，在人類(lèi)正常認知中起著(zhù)關(guān)鍵性作用。”它在人體中的缺乏會(huì )導致智力障礙，而且與諸如自閉癥和精神分裂癥之類(lèi)的神經(jīng)發(fā)育疾病高度相關(guān)聯(lián)。

　　不同于UPF3A，UPF3B是NMD途徑的激活劑。Wilkinson說(shuō)，這有進(jìn)化上的意義，這是因為產(chǎn)生這兩種蛋白的兩個(gè)基因是由同一個(gè)基因在大約5億年前---也是脊椎動(dòng)物首次出現的時(shí)候---發(fā)生復制而產(chǎn)生的。

　　Wilkinson說(shuō)，“盡管一種廣泛接受的說(shuō)法是基因復制（geneduplication）促進(jìn)物種產(chǎn)生和適應，但是它仍然是一種人們知之甚少的進(jìn)化力量。”尤其神秘的是，是什么讓新復制的基因免受降解。Wilkinson和同事們發(fā)現一種簡(jiǎn)單的機制，該機制很可能讓5億年前新復制的UPF3A基因免受降解。它丟失一些功能必需的序列，變成一種抑制NMD途徑的蛋白。“在基因水平上，丟失功能比獲得功能更加容易。”

　　發(fā)現UPF3A和UPF3B具有相反的作用提示著(zhù)它們是基因復制的一種相對罕見(jiàn)的進(jìn)化結果---功能性拮抗（functionalantagonism）。UPF3B啟動(dòng)NMD途徑，而UPF3A關(guān)閉這種途徑。

　　但是NMD途徑為何擁有這種啟動(dòng)和關(guān)閉開(kāi)關(guān)呢？一種可能的答案來(lái)自于已得到確認的發(fā)現：NMD途徑不僅是一種質(zhì)量控制機制，而且也一種降解很多正常mRNA的途徑。Wilkinson說(shuō)，“通過(guò)在發(fā)育特定時(shí)間點(diǎn)上降解許多編碼蛋白的mRNA，NMD途徑能夠潛在地顯著(zhù)影響發(fā)育。”

　　確實(shí)，很多實(shí)驗室已發(fā)現NMD途徑在包括從果蠅到人類(lèi)在內的有機體的幾種類(lèi)型細胞的發(fā)育中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。Wilkinson說(shuō)，“我們的結果提示著(zhù)UPF3A和UPF3B發(fā)揮著(zhù)類(lèi)似音量控制的作用，在正常發(fā)育進(jìn)行的合適時(shí)間點(diǎn)上對NMD途徑活性進(jìn)行上調和下調。”