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腫瘤治療的又一把“雙刃劍”—細胞自噬

2016-04-07 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:由于自噬對腫瘤細胞的雙重影響,藥物誘導自噬后往往會(huì )出現兩種相反的結果:一種是自噬保護腫瘤細胞,降低周?chē)h(huán)境對其造成的不利影響;另一種則是上調腫瘤細胞自噬活性,啟動(dòng)II型程序性死亡。

  細胞自噬最早由Ashford和Porten于1962年用電子顯微鏡在人的肝細胞中發(fā)現,是廣泛存在于真核細胞內的一種溶酶體依懶性降解途徑,也是為細胞維持生存的一種重要機制。在饑餓、缺氧等狀態(tài)下,細胞迫切需要能量產(chǎn)生,為減少自身?yè)p傷,細胞依靠自噬作用對受損細胞器或生物大分子物質(zhì)進(jìn)行降解,以實(shí)現對細胞內成分的循環(huán)利用并提供能量,從而維持其正常的生命活動(dòng)。近期研究發(fā)現,自噬在腫瘤細胞中同樣發(fā)揮著(zhù)重要作用。自噬其實(shí)是一把雙刃劍,其對腫瘤存在促進(jìn)與抑制雙重作用。一方面,自噬能在不利環(huán)境中提高腫瘤細胞對應激的耐受能力,維持其生存;另一方面,自噬又能在腫瘤發(fā)展的不同階段抑制其產(chǎn)生和轉移,甚至成為某些凋亡缺陷腫瘤細胞的死亡途徑。

  由于自噬對腫瘤細胞的雙重影響,藥物誘導自噬后往往會(huì )出現兩種相反的結果:一種是自噬保護腫瘤細胞,降低周?chē)h(huán)境對其造成的不利影響;另一種則是上調腫瘤細胞自噬活性,啟動(dòng)II型程序性死亡。自噬的這一特性也為腫瘤防治提供了兩種截然不同的思路:抑制自噬——提高抗癌治療效果,或激活自噬——誘導腫瘤細胞發(fā)生自噬性死亡。

  腫瘤治療過(guò)程中的自噬抑制劑:有研究發(fā)現敲除Atg5后,癌細胞生長(cháng)停止,這說(shuō)明即使單用一種自噬抑制劑,同樣有腫瘤抑制效果。不過(guò),值得注意的是,如果聯(lián)合應用其他細胞毒性藥物,可能更容易激活一個(gè)保護性的自噬反應(即耐藥)。當聯(lián)合使用自噬抑制劑與其他代謝抑制劑后,可以看到二者的協(xié)同作用,這是因為腫瘤細胞需要更高的能量消耗,同時(shí)降低了體內的氧化磷酸化。作為補償,腫瘤細胞增加了自身的糖酵解,激活了自噬反應。因此,聯(lián)合使用血管發(fā)生或糖吸收抑制劑與自噬抑制劑,有潛在的抗腫瘤效果。另外,代謝反應中的基礎自噬,可能承擔著(zhù)從細胞內除去損傷的或者有潛在危險的細胞器的作用。同時(shí),使用細胞器損傷藥和自噬抑制劑可能對誘導細胞死亡有效,如合并使用溶酶體損傷藥和抑制Agt蛋白表達抑制自噬,可增加細胞殺傷效果。

  腫瘤治療過(guò)程中的自噬誘導劑:經(jīng)過(guò)研究發(fā)現,針對各種癌細胞的許多化療藥物,細胞因子,基因,輻射等都可以引發(fā)自噬性細胞死亡。然而這些干預措施在動(dòng)物體內的應用效果卻還有待于進(jìn)一步證明。自噬誘導劑可能保護癌細胞免受營(yíng)養缺乏或者其他抗腫瘤藥引起的細胞死亡。例如,輻射引起的凋亡可以被雷帕霉素誘導的自噬所抑制。另一方面,通過(guò)合并兩種不同的藥物引發(fā)自噬可以增加自噬性細胞死亡的靈敏性。VitaminD的類(lèi)似物EB1089就可以提高乳腺癌細胞對于輻射的敏感性。

  探索自噬作為一種新的抗癌療法是很有前景的研究方向。自噬調節可能成為一種新的與傳統細胞毒性藥物或靶向試劑相關(guān)的抗癌療法。不過(guò)雖然很多藥物都可以抑制自噬,但大部分缺乏特異性和抗腫瘤活性。一些抗癌藥物可以誘導細胞自噬,但是過(guò)量或持續地自噬反應也能導致細胞死亡。腫瘤細胞是否對于自噬敏感,取決于細胞的基因類(lèi)型或所用藥物。盡管自噬激活機制與凋亡的相互聯(lián)系及自噬與臨床耐藥的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究,然而,我們相信,未來(lái)會(huì )有更多選擇性針對自噬反應的藥物被使用,這將為人類(lèi)最終攻克腫瘤提供幫助。

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